Cada 100 ml de Solución contienen:

Sulfato de abacavir equivalente a    2 g
de abacavir

Vehículo, c.b.p. 100 ml.

Cada tableta contiene:

Sulfato de abacavir equivalente a    300 mg
de abacavir

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Ziagenavir^® está indicado en la terapia antirretroviral combinada de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en niños y adultos.

Farmacocinética:

Absorción: Ziagenavir^® se absorbe rápida y adecuadamente después de su administración oral con una biodisponibilidad en adultos de alrededor de 83%. El tiempo promedio (Tmáx) para alcanzar la máxima concentración sérica de abacavir es de 1.5 horas para la tableta y 1.0 horas para la solución, después de su administración oral.

No se han observado diferencias en el área bajo la curva (ABC) para la tableta y solución. A dosis terapéuticas (300 mg 2 veces al día), la concentración máxima (Cmáx) en estado de equilibrio para las tabletas de abacavir es aproximadamente de 3 µg/ml y el ABC con un intervalo de dosificación de cada 12 horas es aproximadamente de 6 µg/h/ml. El valor de la Cmáx para la solución oral es ligeramente mayor que el de la tableta.

La administración con alimentos retrasó la absorción y disminuyó la Cmáx pero no afectó la concentración plasmática total (ABC), por lo que Ziagenavir^® puede ser administrado con o sin alimentos.

Distribución: Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución aparente fue de alrededor de 0.8 l/kg, lo que indica que el abacavir penetra libremente en los tejidos corporales.

Los estudios en pacientes infectados por el VIH han demostrado un buen paso del abacavir al líquido cefalorraquídeo (LCR), con una proporción en el ABC de LCR/plasma 30 a 44%. En un estudio de farmacocinética fase I, la penetración del abacavir al LCR fue in­vestigada después de la administración de 300 mg 2 veces al día. La concentración media de abacavir alcanzada en el LCR después de 1.5 horas fue de 0.14 µg/ml. En otro estudio con 600 mg 2 veces al día, la concentración de abacavir en LCR se incrementó con el tiempo, desde aproximadamente 0.13 µg/ml en 0.5 a 1 hora después de administrar la dosis, hasta aproximadamente 0.74 µg/ml después de 3 a 4 horas. Aunque las concentraciones máximas pudieron no haberse obtenido a las 4 horas, los valores observados son 9 veces mayores que la CI₅₀ de abacavir de 0.08 µg/ml o 0.26 µM.

Los estudios in vitro, indican que el abacavir se fija de moderado a bajo (49%) nivel a las proteínas plasmáticas humanas a concentraciones terapéuticas. Esto indica una baja probabilidad de interacciones con otras drogas por desplazamiento por unión proteica.

Metabolismo: El abacavir es metabolizado principal­mente por el hígado y cerca de 2% de la dosis administrada es excretada sin cambios por vía renal.

Las principales vías metabólicas en el humano son: la deshidrogenasa alcohólica y la glucuronidación para producir el ácido 5’-carboxílico y 5’-glucurónido respec­tivamente, los cuales cuentan cerca de 66% de la dosis en la orina. Estos metabolitos son excretados en la orina.

Eliminación: La vida media promedio del abacavir es de aproximadamente 1.5 horas. Después de administrar varias dosis orales de 300 mg de abacavir 2 veces al día, no hay evidencia significativa de acumulación del compuesto. La eliminación es por vía del metabolismo hepático con la excreción subsecuente de los metabolitos principalmente por la orina. Dichos metabolitos y una cantidad de abacavir inalterado constituyen ­cerca del 83% de la dosis administrada de abacavir que aparece en orina, el resto se elimina a través de las heces.

Grupos especiales de pacientes:

Niños: El abacavir se absorbe adecuada y rápidamente después de la administración de la solución oral en niños. Los parámetros farmacocinéticos en niños son comparables a los de los adultos, con una variabilidad ligeramen-
te mayor en las concentraciones plasmáticas. Las dosis recomendadas para mayores de 3 meses y menores de 12 años, son de 8 mg/kg dos veces al día.

No hay datos para recomendar el uso de ZIAGENAVIR^® en menores de 3 meses.

Hay información de que la dosis de 2 mg/kg en neonatos menores de 30 días, proporciona niveles del ABC similares o mayores a los de la dosis de 8 mg/kg administrada a niños mayores.

La dosis recomendada para niños de 3 meses a 12 años es de 8 mg/kg dos veces al día. Esta proveerá concentraciones plasmáticas promedio levemente mayores en niños, asegurando que la mayoría alcance concentraciones terapéuticas equivalentes a los 300 mg dos veces al día en los adultos.

Ancianos: La farmacocinética del abacavir no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años. En el tra­tamiento de estos pacientes, debe considerarse su mayor frecuencia de alteraciones en las funciones hepática, renal y/o cardiaca, enfermedades crónicas y otras drogas administradas en forma concomitante.

Insuficiencia renal: El abacavir es metabolizado principalmente a través del hígado y cerca del 2% es excretado sin cambios en la orina. La farmacocinética del abacavir en pacientes con enfermedad renal terminal es similar a los pacientes con función renal normal. Por lo tanto, no se requiere reducción en la dosis en los pacientes con daño renal.

Insuficiencia hepática: El abacavir es metabolizado principalmente a través del hígado. La farmacocinética del abacavir ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh de 5-6). Los resultados muestran un incremento promedio de 1.89 veces el ABC y de 1.58 veces la vida media de abacavir. El ABC de los metabolitos no fue modificado por la hepatopatía, sin embargo, fueron reducidas las tasas de formación y de eliminación de éstos.

Con la finalidad de lograr exposiciones en el rango tera­péutico de los pacientes sin daño hepático, los pacientes con hepatopatía leve deben recibir 200 mg de abacavir dos veces al día. No se ha estudiado la farmacocinética del abacavir en casos de hepatopatías de moderada a severa, por lo que el abacavir está contraindicado en ellos.

Experiencia clínica: En los estudios clínicos, abacavir combinado con zidovudina y lamivudina se ha asocia-
do con reducciones importantes y sostenidas de la carga viral, con las respectivas elevaciones de los linfocitos CD4, tanto en niños como en adultos. En un estudio doble ciego de más de 48 semanas de tratamiento en pacientes vírgenes, el uso de abacavir, zidovudina y lamivudina mostró un efecto equivalente al del uso combinado de indinavir, lamivudina y zidovudina en el análisis primario de eficacia.

En un análisis secundario de eficacia, los pacientes con más de 100,000 copias/ml RNA del VIH-1 que recibie-
ron la combinación con indinavir mostraron una respuesta superior. Los pacientes con niveles basales de menos de 100,000 copias/ml, mostraron una respuesta equivalente a ambos tratamientos.

El régimen de abacavir + lamivudina administrados una vez al día se investigó en un estudio multicéntrico, controlado, doble ciego (CNA 30021) con 770 pacientes vírgenes a tratamiento e infectados por VIH-1.

Los pacientes se estratificaron en función del nivel basal de ARN del VIH-1: igual o menor a 100,000 copias/ml o mayores de esta cifra.

La duración del tratamiento fue de 48 semanas por lo menos y los resultados aparecen en la siguiente tabla:

Respuesta virológica basada en la carga viral
plasmática para RNA del VIH-1 con menos
de 50 copias/ml, en poblaciones expuestas
"intención de tratamiento" en la semana 48
	ABC una vez al	ABC dos veces al
	día + LAM + EFV	día + LAM + EFV
Poblaciones	(N = 384)	(N = 386)
Subgrupos por
ARN basal
Menos o hasta
100,000 copias/ml	141/217 (65%)	145/217 (67%)
> 100,000 copias/ml	122/167 (67%)	116/169 (69%)
Población total	253/384 (66%)	261/386 (68%)
ABC = abacavir, LAM = lamivudina, EFV = efavirenz.

El grupo tratado con abacavir una vez al día no fue inferior cuando se contrastó con el tratado en total con este medicamento dos veces al día y la carga viral basal de los subgrupos respectivos.

Los análisis genotípicos de los pacientes con falla virológica (confirmada por carga viral > 50 copias/ml). Se registró una menor falla virológica en los pacientes con ambos tratamientos de una y dos veces al día (10 y 8% respectivamente). Adicionalmente el genotipo se restringió a muestras de plasma con más de 500 copias de ARN del-VIH-1. Esta condición resultó en una muestra pequeña, cuyos resultados no confirmaron las diferencias existentes en las mutaciones emergentes de estos dos grupos de tratamiento. Los residuos de 184 de la transcriptasa reversa fueron consistentes con las mutaciones asociadas a los ITRAN (M184V o 184I). La segunda mutación más frecuente fue la L74V. Las mutaciones Y115F y K65R fueron raras.

En un estudio abierto para los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) y ciego para nelfinavir en niños, una mayor proporción de los tratados con abacavir y lamivudina (73%) o abacavir y zidovudina (70%) tuvieron igual o menos de 400 copias /ml de RNA VIH-1 a las 24 semanas, comparados con aquellos tratados con lamivudina y zidovudina (44%).

En niños con importante exposición a antivirales, fue observado un modesto pero sostenido efecto de la combinación abacavir, lamivudina y zidovudina.

En el tratamiento de pacientes experimentados, los datos muestran que agregar Ziagenavir^® al tratamiento con INTR, proporciona el beneficio adicional de reducir la carga viral y aumentar la cuenta celular de CD4. El grado de beneficio dependerá de la naturaleza y duración del tratamiento previo, que pudo haber seleccionado resistencia cruzada al abacavir.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: El abacavir es un inhibidor de la transcriptasa reversa análogo nucleósido (ITRAN). Es un potente antiviral contra VIH-1 y VIH-2, incluyendo cepas de VIH-1 resistentes a zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina y nevirapina. Abacavir es metabolizado intracelularmente a su molécula activa, carbovir 5’-trifosfato (TP). Los estudios in vitro han mostrado que inhibe a la enzima transcriptasa reversa del virus del VIH, lo que resulta en la termi­nación de la cadena y la interrupción del ciclo de replicación viral.

El abacavir muestra una sinergia in vitro al combinarse con nevirapina y zidovudina. Se ha demostrado su efecto aditivo en combinación con didanosina, zalcitabina, lamivudina y estavudina.

En un estudio de 20 pacientes infectados que recibieron ZIAGENAVIR^® 300 mg dos veces al día, con una dosis tomada antes del muestreo del periodo de 24 horas, el promedio de la vida media terminal del carbovir trifosfa-
to en el estado de equilibrio fue de 20.6 horas comparado con el promedio geométrico de la vida media del abacavir en plasma en este estudio de 2.6 horas. Se espera una cinética intracelular similar de la administración de ZIAGENAVIR^® a la dosis de 600 mg diarios. Estos datos sustentan el uso de 600 mg diarios de ZIAGENAVIR^® en los pacientes tratados por VIH. Adicionalmente la eficacia de esta dosificación se demostró en un estudio clínico diseñado para este efecto (CNA 30021).

Se han seleccionado in vitro cepas del VIH-1 resistentes al abacavir, asociadas con cambios genotípicos específicos en la transcriptasa reversa (codones M184V, K65R, L74V y Y115F).

La resistencia viral al abacavir se desarrolla en forma relativamente lenta in vitro e in vivo, requiriendo múltiples mutaciones para alcanzar un incremento de 8 veces más en la CI₅₀ con respecto al virus primario (o silvestre) original, lo que puede ser clínicamente importante.

Las cepas resistentes al abacavir pueden también mostrar una sensibilidad disminuida a la lamivudina, zalcitabina y/o didanosina, pero permanecen sensibles a zidovudina y estavudina.

Existe poca probabilidad de resistencia cruzada entre abacavir y los IP´s o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR).

La falla al tratamiento posterior a la terapia inicial con abacavir, lamivudina y zidovudina, principalmente, se asocia sólo con la mutación M184V, manteniendo así opciones terapéuticas para una segunda línea de tratamiento.

El abacavir penetra al LCR y reduce los niveles de RNA del VIH tipo 1.

En combinación con otros antirretrovirales, puede jugar un papel importante en la prevención de complicaciones neurológicas relacionadas al SIDA y retrasar la aparición de resistencias en el SNC, un conocido reservorio de la infección.

Ziagenavir^® está contrain­dicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al abacavir o a cualquier otro componente de la fórmula y en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa.

Reacción de hipersensibilidad. Véase Reacciones secundarias y adversas.

En los estudios clínicos, aproximadamente 5% de los pacientes que reciben ZIAGENAVIR^® desarrollan la denominada Reacción de hipersensibilidad (RHS), misma que en raros casos ha sido fatal.

Descripción: La RHS se caracteriza por la aparición de síntomas de compromiso multiorgánico. La mayoría de los pacientes tienen fiebre y/o rash como parte del síndrome.

Algunos de los otros síntomas de hipersensibilidad pueden incluir fatiga, síntomas gastrointestinales, como náusea, vómito, diarrea o dolor abdominal y síntomas respiratorios como disnea, dolor faríngeo, tos y alteraciones en la radiografía de tórax (predominantemente infiltrados, que pueden ser localizados). Los síntomas de la RHS pueden presentarse en cualquier momento del tratamiento con ZIAGENAVIR^®, pero habitualmente ocurren en las primeras 6 semanas del tratamiento. Estos síntomas empeorarán si continúa el tratamiento y pueden poner en peligro la vida. Los síntomas habitualmente remitirán con el retiro de ZIAGENAVIR^®.

Manejo:

Los pacientes que desarrollen signos y síntomas de la RHS, deben contactar inmediatamente a su médico para recibir atención. Si se diagnostica la RHS, ZIAGENAVIR^® debe ser retirado del tratamiento, al igual que cualquier otro medicamento que contenga abacavir. No se debe reiniciar ZIAGENAVIR^®, después de una RHS, solo ni combinado (como en Kivexa^® o Trizivir^®), ya que pueden presentarse síntomas más severos en pocas horas, como hipotensión grave y aun la muerte.

Para evitar retraso en el diagnóstico y reducir el riesgo de una RHS que amenace la vida, ZIAGENAVIR^® o productos que lo contengan, como Kivexa^® o Trizivir^® deben ser retirados permanentemente si la RHS no puede ser descartada, aun cuando existan otros diagnósticos posibles como influenza, infecciones respiratorias, cuadros gripales, gastroenteritis u otras reacciones a medicamentos. Si los síntomas mencionados reaparecen con ZIAGENAVIR^® o Kivexa^® o Trizivir^®, estos medica­mentos no se deben reiniciar, aun si la recurrencia de síntomas se presenta posterior a la reexposición con medicamentos alternos.

La caja de ZIAGENAVIR^® contiene una tarjeta con información sobre la RHS para los pacientes.

Consideraciones especiales al interrumpir el tratamiento con ZIAGENAVIR^®: Si el tratamiento con ZIAGENAVIR^® ha sido retirado y se reinicia nuevamente debe confirmarse que el paciente no haya suspendido el tratamiento por una RHS. Si no es posible descartar una RHS, no deben reiniciarse medicamentos con abacavir como Kivexa^®, ZIAGENAVIR^® y Trizivir^®.

Existen raros reportes de RHS después del reinicio de ZIAGENAVIR^®, cuando la interrupción fue debida a un síntoma clave (rash, fiebre, ataque al estado general/fatiga, síntomas gastrointestinales o respiratorios).

Si se decide reanudar ZIAGENAVIR^®, esto sólo debe hacerse en condiciones de estricta supervisión médica.

En muy raras ocasiones las RHS se han reportado en pacientes que han reanudado el tratamiento que no presentaron síntomas de la RHS. Si se decide reanudar ZIAGENAVIR^®, esto sólo debe hacerse si la atención médica es accesible para el paciente y para quienes están a su cuidado.

Los factores de riesgo: Para la RHS al abacavir han identificado consistentemente que el riesgo en la raza negra es la mitad del riesgo de los otros grupos étnicos combinados. Además el factor genético ligado a la RHS al abacavir se ha identificado en estudios farmacogenéticos, retrospectivos y de casos controlados. El HLA-B5701 fue más común entre los pacientes que tuvieron sospecha de RHS al abacavir en comparación con aquellos que no lo presentaron:

Proporción de pacientes con HLA-B5701 alelo
	Casos con sospecha
Grupo étnico	de RHS al abacavir	Controles sin RHS
Caucásicos	222/444 (50%)	11/486 (2%)
Negros	4/50 (8%)	1/67 (2%)
Hispánicos	14/63 (22%)	0/70 (0%)

Esta asociación genética no ha sido evaluada en estudios clínicos prospectivos. El diagnóstico clínico de la RHS es la base para las decisiones clínicas. En consecuencia es importante descontinuar el abacavir y no reexponer a éste si la RHS no puede ser plenamente descartada, independientemente de la presencia o ausencia del alelo HLA-B5701.

Información esencial para los pacientes: Los médicos prescriptores deben asegurarse que los pacientes están plenamente enterados de la siguiente información sobre la RHS:

Los pacientes deben estar enterados de la posibilidad de que la RHS puede ser una amenaza para su vida o incluso puede ser fatal.

Los pacientes deben contactar inmediatamente a su médico tratante si desarrollan la RHS.

Los pacientes hipersensibles al abacavir deben ser informados que tampoco deben recibir Kivexa^® ni Trizivir^®.

Para evitar que reinicien el tratamiento los pacientes que hayan sufrido RHS, deben devolver al médico o a la farmacia el sobrante de ZIAGENAVIR^®, tabletas o solución.

Los pacientes que hayan suspendido ZIAGENAVIR^®, por cualquier razón, en particular por posibles eventos adversos o enfermedad, deben informarlo a su médico antes de reanudar el tratamiento con abacavir.

Debe recordarse a los pacientes la lectura de la tarjeta de información importante incluida en ZIAGENAVIR^®, (solución o tabletas) y la necesidad de portar constantemente esa tarjeta.

Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis: Se ha informado de casos de acidosis láctica y la hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, con el empleo de antirretrovirales análogos nucleósidos solos o en combinación, incluyendo abacavir, en el tratamiento de la infección por VIH. La mayoría de estos casos han ocurrido en mujeres.

Los datos clínicos sugestivos del desarrollo de acidosis láctica, son fatiga generalizada, anorexia y pérdida de peso inexplicable, síntomas gastrointestinales y respiratorios (disnea y taquipnea).

Se debe tener precaución cuando se administre abacavir a cualquier paciente, y particularmente en aquellos con riesgo conocido de enfermedad hepática. El tratamiento con abacavir se debe suspender en pacientes que hayan desarrollado datos clínicos o de laboratorio de acidosis láctica o hepatotoxicidad (hepatomegalia y esteatosis hepática aun sin elevarse las transaminasas).

Redistribución de la grasa corporal: La redistribución/acumulación de la grasa corporal, incluye obesidad central, aumento de volumen dorso-cervical (jiba de búfalo), adelgazamiento periférico, aumento de volumen mamario, elevación de los lípidos séricos y de la glucemia, han sido observados solos o en conjunto en algunos pacientes que reciben tratamiento con varios agentes antirretrovirales (ARV) (véase Reacciones secundarias y adversas), incluyendo abacavir.

En tanto que los inhibidores de proteasa (IP’s) y los inhibi­dores de la transcriptasa reversa análogos nucléosidos (ITRAN) se han asociado con uno o más de los eventos adversos antes descritos, generalmente como parte del síndrome de lipodistrofia, la información disponible indica diferencias en los riesgos entre los agentes de las respectivas clases terapéuticas.

Además el síndrome de lipodistrofia tiene un origen multifactorial, como por ejemplo, el estadio del VIH/SIDA, la mayor edad y la duración del tratamiento ARV, todos estos factores juegan papeles importantes, posiblemente sinérgicos.

Las consecuencias de este síndrome a largo plazo son desconocidas.

La valoración clínica debe buscar signos de redistribución de grasas. Deben indicarse estudios de glucemia y lípidos séricos y darse el manejo apropiado.

Síndrome de reconstitución del sistema inmune: En los pacientes infectados por VIH con severa deficiencia inmune al inicio de su tratamiento antirretroviral (ARV), puede ocurrir una reacción inflamatoria por infecciones oportunistas residuales y causar severo deterioro clínico o agravamiento de los síntomas.

Típicamente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses del inicio del tratamiento ARV. Ejemplos importantes de estos casos son: retinitis por citomegalovirus y neumonías focales o diseminadas por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Cualquier síntoma inflamatorio debe evaluarse sin demora e iniciarse el tratamiento cuando sea necesario.

Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben ZIAGENAVIR^® o cualquier otra terapia antirretroviral pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por lo tanto deben permanecer bajo estrecha observación clínica por un médico experto en el tratamiento de enfermedades asociadas al VIH.

Transmisión de la infección: Se debe advertir a los pacientes que el tratamiento actual con ZIAGENAVIR^® o cualquier otra terapia antirretroviral, que no ha probado evitar el riesgo de transmisión del VIH a otros a través del contacto sexual o sangre contaminada. Se deben continuar las precauciones adecuadas.

La solución oral de ZIAGENAVIR^® contiene sorbitol, que puede originar dolor abdominal y diarrea. El sorbitol es metabolizado a fructuosa y no es adecuado para los pacientes que tienen intolerancia a este carbohidrato.

No hay información que sugiera que el abacavir afecta la habilidad de conducir automóviles u operar maquinaria.

Embarazo: La seguridad del uso de ZIAGENAVIR^® durante el embarazo humano no ha sido establecida. El abacavir se ha relacionado con algunos hallazgos en estudios reproductivos en animales, sin embargo, estos estudios no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, por lo que la administración de ZIAGENAVIR^® durante el embarazo debe considerarse sólo cuando el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el producto.

Lactancia: Estudios en ratas han mostrado que el abacavir y sus metabolitos son secretados en la leche materna en el periodo de lactancia. Es previsible que ocurra lo mismo en el género humano, aunque esto no ha sido confirmado. No existen datos disponibles sobre la seguridad de ZIAGENAVIR^® administrado en lactantes menores de 3 meses.

Por otro lado, algunos expertos recomiendan que las madres infectadas por el VIH no alimenten al seno materno a sus infantes bajo ninguna circunstancia con objeto de evitar la transmisión del VIH; lo que refuerza la recomendación de que las madres lactantes no alimenten al seno a sus infantes mientras reciban tratamiento con Ziagenavir^®.

Se han reportado elevaciones transitorias y leves del lactato sérico, debidas a disfunción mitocondrial en neonatos y lactantes cuyas madres recibieron abacavir. Se desconoce la relevancia clínica de esta anomalía. También se han reportado retrasos en el desarrollo, convulsiones y otras alteraciones neurológicas.

No se ha establecido la relación causal entre estas complicaciones y la exposición in utero a los ITRAN. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales del uso de ARV’s en las pacientes embarazadas, para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Reacción de hipersensibilidad (RHS): Véase las advertencias en Precauciones generales.

Como ya se señaló, la RH se presenta en los estudios clínicos en aproximadamente el 5% de los pacientes, que en raros ha llegado a ser fatal.

Casi todos los pacientes que desarrollen RHS presentarán fiebre y rash cutáneo (usualmente maculopapular o urticaria), como parte del síndrome con compromiso multiorgánico o sistémico, no obstante se han reportado casos de RH sin fiebre y sin rash.

Los síntomas pueden ocurrir en cualquier momento del tratamiento con ZIAGENAVIR^®, pero usualmente apa­recen en las primeras seis semanas (mediana de inicio = 11 días).

Los signos y síntomas más frecuentes se muestran a continuación, destacando en negritas aquellos cuya incidencia en los pacientes es mayor al 10%:

Piel: Rash (generalmente maculopapular o urticaria).

Tracto gastrointestinal: Náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, úlceras en mucosa oral.

Tracto respiratorio: Disnea, tos y dolor faríngeo, síndrome de distress (dificultad) respiratoria del adulto, insuficiencia respiratoria.

Misceláneos: Fiebre, fatiga, malestar general, edema, linfadenopatía, hipotensión, conjuntivitis y anafilaxia.

Neurológicos/psiquiátricos: Cefalea, parestesias.

Hematológicos: Linfopenia.

Hígado/páncreas: Alteraciones de las pruebas de función hepática, insuficiencia hepática.

Musculosquelético: Mialgia, rara vez miólisis, artralgia, elevación de la creatin fosfocinasa.

Urológicos: Elevación de creatinina, disfunción renal.

En algunos pacientes con RHS se pensó inicialmente que tenían alguna infección respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis, gastroenteritis) o un cuadro gripal.

El retraso en el diagnóstico de hipersensibilidad ha provocado que se continúe o reinicie, ZIAGENAVIR^® conduciendo a RHS más severas o muerte. En consecuencia, el diagnóstico de RHS se debe tomar en cuenta en pacientes con síntomas respiratorios.

Si no se puede descartar la RHS, no se debe reiniciar ZIAGENAVIR^®, ni ningún medicamento que contenga abacavir como Trizivir^® y/o Kivexa^®.

Los síntomas relacionados con las RHS empeoran al continuar la terapia y generalmente se resuelven al retirar ZIAGENAVIR^®.

El reinicio de ZIAGENAVIR^® después de haber padecido una RHS provoca una rápida reaparición de los síntomas. Esta recurrencia puede ser más severa que la RHS inicial y puede incluir hipotensión que pone en riesgo la vida del paciente y muerte.

Los pacientes que desarrollen signos o síntomas de hipersensibilidad deben retirar ZIAGENAVIR^® y nunca más reiniciarlo, incluyendo esto a medicamentos con abacavir como Kivexa^® y Trizivir^®.

En raras ocasiones se han reportado RHS en pacientes que han reiniciado la terapia y en quienes la interrupción fue precedida por uno de los síntomas clave de hipersensibilidad (rash, ataque al estado general/fiebre, síntomas gastrointestinales o respiratorios).

En muy raros casos, las RHS se han presentado en pacientes que han reiniciado ZIAGENAVIR^® y en quienes nunca se presentó ningún síntoma aparente de RHS.

Para muchos de los otros eventos adversos reportados, es incierta su relación con ZIAGENAVIR^® ya sea por los otros medicamentos empleados en el tratamiento del SIDA o como resultado de la enfermedad misma.

Muchos de los eventos adversos reportados no están claramente relacionados con el abacavir, ya pueden estar
asociados a los otros ARV’s o al padecimiento en sí mismo.

Muchos de los eventos adversos listados a continuación (náusea, vómito, diarrea, fiebre, fatiga y eritema o rash) se presentan comúnmente como parte de los síntomas de la RHS al abacavir. En consecuencia, los pacientes con alguno de estos síntomas, deben ser cuidadosamente evaluados para descartar o establecer la presencia de una RHS.

Si se había suspendido ZIAGENAVIR^® y posteriormente se toma la decisión de continuarlo, esto sólo debe hacerse bajo estricta vigilancia médica.

La mayoría de los eventos adversos que se mencionan a continuación, no han limitado el uso de ZIAGENAVIR^®.

Se ha utilizado la siguiente escala para clasificarlos:

Muy comunes: ³ 10.

Comunes: ³ 1/100 y < 1/10.

No comunes: ³ 1/1,000 y < 1/100.

Raras:³ 1/10,000 y < 1/1,000.

Muy raras: < 1/10,000.

Datos de estudios clínicos:

Alteraciones del metabolismo y nutricionales:

Común: anorexia.

Alteraciones del sistema nervioso:

Común: cefalea.

Alteraciones gastrointestinales:

Comunes: náusea, vómito y diarrea.

Alteraciones generales y/o relacionadas con la vía de administración:

Comunes: fiebre, letargo, fatiga.

En los estudios clínicos controlados, las alteraciones de laboratorio relacionadas con ZIAGENAVIR^® fueron raras, sin diferencias en la incidencia observada entre los pacientes tratados con ZIAGENAVIR^® y los controles.

Estudios post-comercialización o farmacovigilancia:

Alteraciones de metabolismo y de la nutrición:

Comunes: hiperlactatemia.

Raros: acidosis láctica (véase Precauciones generales).

Redistribución/acumulación de la grasa corporal: (Véase Precauciones generales). La incidencia de este evento depende de múltiples factores incluyendo las diversas combinaciones de ARV’s.

Alteraciones gastrointestinales:

Raros: se ha reportado pancreatitis, pero la relación causal al tratamiento con ZIAGENAVIR^® es incierta.

Alteraciones en piel y tejido subcutáneo:

Comunes: eritema (rash) sin datos sistémicos.

Muy raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Con base en estudios in vitro, el potencial para interacciones medicamentosas es bajo.

El abacavir no tiene el potencial para inhibir el metabolismo mediado por la vía de la enzima 3A4 del citocromo oxidasa P-450 y tampoco se ha observado que interactúe in vitro con medicamentos metabolizados por las enzimas CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6. No se ha observado inducción del metabolismo hepático. En consecuencia existe poco potencial para interacciones con IP’s y otras drogas metabolizadas por el sistema enzimático P-450.

Los estudios clínicos muestran que no existen interacciones significativas entre el abacavir, la zidovu­dina y la lamivudina.

Etanol: El metabolismo del abacavir se altera por la administración concomitante de etanol, lo cual resulta
en aumento en el ABC del abacavir en cerca del 41%. Dado el perfil de seguridad del abacavir, dichos hallazgos se consideran clínicamente insignificantes.

El abacavir no tiene efecto sobre el metabolismo del etanol.

Metadona: En un estudio farmacocinético, la coadministración de 600 mg de abacavir dos veces al día con metadona, demostró una reducción de la Cmáx del abacavir en 35% y una hora de retraso en el Tmáx, pero el ABC se mantuvo sin cambios.

Los cambios en la farmacocinética del abacavir no se consideran clínicamente significativos. En este estudio el abacavir incrementó el aclaramiento promedio de la metadona a 22%. Este cambio no se considera clínicamente significativo para la mayoría de los pacientes, sin embargo, ocasionalmente se podría necesitar un ajuste de la dosis de la metadona.

Retinoides: Los compuestos retinoides como la isotre­tinoina, se eliminan por la vía de la deshidrogenasa alcohólica. Es posible la interacción con abacavir, pero aún no se ha estudiado.

En estudios clínicos controlados, las anormalidades de laboratorio relacionadas con Ziagenavir^® fueron poco comunes.

No hubo diferencia en cuanto a incidencia entre los pacientes tratados con Ziagenavir^® y los del grupo control, no obstante, deben considerarse las posibilidades de alteraciones séricas en los lípidos y acidosis láctica en los pacientes tratados con abacavir.

Carcinogenicidad, mutagenicidad: El abacavir no fue mutagénico en pruebas bacterianas, pero mostró actividad in vitro en el análisis de aberración cromosómica del linfocito humano, el análisis del linfoma del ratón y la prueba del micronúcleo in vivo. Esto coincide con la actividad conocida de otros análogos de nucleósido. Estos resultados indican que el abacavir es un clastógeno débil, tanto in vitro como in vivo, a concentraciones altas para pruebas.

Los estudios sobre carcinogenicidad con abacavir administrado oralmente en ratones y ratas, mostraron un incremento en la incidencia de tumores malignos y no malignos. Los tumores malignos se produjeron en las glándulas prepuciales de los machos y las glándulas clitorianas de las hembras, en ambas especies, y en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y la subdermis en ratas hembras.

La mayoría de estos tumores se presentó a la dosis más alta de abacavir, consistente en 330 mg/kg/día, en ratones, y en 600 mg/kg/día en ratas. Estos niveles de dosificación fueron equivalentes a 24-32 veces la exposición sistémica humana esperada. La excepción fue el tumor de las glándulas prepuciales, que se produjo a una dosis de 110 mg/kg. Esto es equivalente a seis veces la exposición sistémica esperada en el humano. No existe una contraparte estructural de estas glándulas en la especie humana. Aunque se desconoce el potencial carcinogénico en los humanos, estos datos sugieren que el riesgo carcinogénico en los humanos es excedido por el beneficio clínico potencial.

Toxicología en la reproducción: Se ha visto que se produce una transferencia placentaria de abacavir, de sus metabolitos relacionados, o de ambos, en los animales. Sólo se encontraron indicios de toxicidad, en el desarrollo del embrión y el feto, en ratas que recibieron dosis maternas tóxicas de 500 mg/kg/día, y mayores.
Esta dosis equivale a 32-35 veces la exposición terapéutica humana basada en el ABC. Los hallazgos incluyeron edema fetal, variaciones y malformaciones, resorciones, disminución del peso corporal fetal, así como aumento en el número de partos de productos muertos. La dosis con la cual no se presentaron efectos en el desarrollo pre o posnatal, consistió en 160 mg/kg/día. Esta dosis es equivalente a una exposición de aproximadamente 10 veces la de los humanos. No se observaron hallazgos similares en conejos.

Un estudio de fertilidad realizado en ratas mostró que las dosis de hasta 500 mg/kg de abacavir no tuvieron efecto alguno en la fertilidad de machos o hembras.

Toxicología o farmacología, o ambas, en animales: Se observó una degeneración leve del miocardio en el corazón de ratones y ratas, después de la administración de abacavir durante dos años.

Las exposiciones sistémicas fueron equivalentes a 7-24 veces la exposición sistémica esperada en el humano. No se ha determinado la relevancia clínica de este hallazgo.

Oral.

ZIAGENAVIR^® puede administrarse con o sin alimentos. Las tabletas deben deglutirse enteras.

ZIAGENAVIR^® está disponible en solución oral para su uso en niños y aquellos pacientes a los que no sea adecuado administrar tabletas.

Adultos y adolescentes mayores de 12 años: La dosis diaria es de 600 mg, los que pueden ser administrados como 2 tabletas de 300 mg c/u cada 24 horas o bien con una tableta (300 mg) cada 12 horas.

La dosis recomendada de ZIAGENAVIR^® Solución es de 300 mg (15 ml) diarios dos veces al día.

Niños de 3 meses a 12 años: La dosis recomendada 8 mg/kg dos veces al día hasta un máximo de 600 mg diarios (2 tabletas o 30 ml de solución) diariamente.

Niños menores de 3 meses: No existen datos disponibles acerca de su uso en este grupo de edad (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia renal: No se necesita ajuste de dosis en estos pacientes (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia hepática: El abacavir es metabolizado primariamente por el hígado. La dosis recomendada de ZIAGENAVIR^® en pacientes con hepatopatía leve (Child-Pugh de 5-6) es de 200 mg (10 ml) dos veces al día. Para reducir la dosis debe emplearse la solución oral en estos pacientes. ZIAGENAVIR^® se contraindica en pacientes con daños moderado o severo, ya que no se ha estudiado la farmacocinética en ellos (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Se han administrado dosis únicas hasta de 1,200 mg y dosis diarias hasta de 1,800 mg de abacavir a los pacientes en estudios clínicos. No se comunicaron reacciones adversas inesperadas.

Se desconocen los efectos de dosis mayores.

En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitorizado para detectar oportunamente signos de toxicidad (véase Reacciones secundarias y adversas) y aplicar el tratamiento de sostén necesario. Se desconoce si el abacavir puede eliminarse por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Solución: Caja con frasco conteniendo 240 ml con jeringa dosificadora oral.

Tabletas: Caja con 60 tabletas con 300 mg.

Consérvese en lugar seco a no más de 30°C y en lugar seco.

Su venta requiere receta médica. No se deje al
alcance de los niños. Literatura exclusiva
para médicos. Este medicamento debe
ser prescrito por médicos especialistas con
experiencia en el tratamiento del VIH/SIDA.

Glaxosmithkline México, S. A. de C. V.

Regs. Núms. 087M99 y 088M99 SSA IV

IEAR-06330022070133/RM2006 e
IEAR-06330020070134/RM2006

IPP-Familia: 07330010484225