Cada comprimido contiene:

Ezetimiba                                                10 mg

Simvastatina                        10, 20, 40 u 80 mg

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

Hipercolestero­lemia primaria: ZINTREPID^® está indicado como tratamiento agregado a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos y colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.

El fenofibrato puede agregarse al tratamiento con ZINTREPID^® en pacientes con hiperlipidemia mixta, en quienes se requiere una mayor reducción de triglicéridos, C-no-HDL y un incremento en C-HDL.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: ZINTREPID^® está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, los cuales pueden recibir también tratamientos ­adjuntos (por ejemplo, LDL-aféresis).

Absorción:

Ezetimiba: Tras su administración por vía oral, la ezetimiba es absorbida rápidamente y transformada ex­tensamente por conjugación en un glucurónido fe­nólico con actividad farmacológica (glucurónido de ­ezetimiba). El glucurónido de ezetimiba alcanza el promedio de ­concentración plasmática máxima (Cmáx) en una a dos horas, y la ezetimiba en cuatro a 12 horas. No se puede determinar la biodisponibilidad absoluta de la ezetimiba, por ser ésta prácticamente insoluble en medios acuosos apropiados para ser inyectados.

La administración concomitante de alimentos (altos en grasas o sin grasas) no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la ezetimiba administrada vía oral en forma de tabletas con 10 mg.

Simvastatina: Se halló que la disponibilidad del ß-hidroxiácido en la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina es de menos de 5% de la dosis, lo cual concuerda con una extensa extracción he­pática de primer paso.

Los principales metabolitos de la simvastatina pre­sentes en el plasma humano son el ß-hidroxiácido y otros cuatro metabolitos activos. En comparación con la administración en ayunas, no se modificaron las concentraciones plasmáticas de los inhibidores tanto activos como totales cuando se admi­nistró la simvastatina inmediatamente después de una comida de prueba.

Distribución:

Ezetimiba: Se unen a las proteínas plasmáticas humanas 99.7% de la ezetimiba y 88 a 92% del glucurónido de ezetimiba.

Simvastatina: Tanto la simvastatina como el ß-hidroxiácido se unen a las proteínas plasmáticas (95%).

La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de sim­vastatina mostró que no ocurrió ninguna acumulación del medicamento después de la administración de dosis múltiples.

En todos esos estudios farmacocinéticos, la concentración máxima de los inhibidores en el plasma se alcanzó 1.3 a 2.4 horas después de la dosis.

Metabolismo:

Ezetimiba: La ezetimiba es metabolizada principalmente en el intestino delgado y en el hígado por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II), y después es excretada con la bilis. En todas las especies estudiadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). La ezetimiba y el glucu­rónido de ezetimiba son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10 a 20% y 80 a 90%, respectivamente, del medicamento total en el plasma. Ambas formas son eliminadas lentamente del ­plasma, con evidencia de un considerable reciclamiento enterohepático. La vida media de la ezetimiba y de su glucurónido es de 22 horas aproximadamente.

Simvastatina: La simvastatina es una lactona inactiva que in vivo es transformada rápidamente por hidrólisis en el ß-hidroxiácido correspondiente, el cual es un potente inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA. La hidrólisis ocurre principalmente en el hígado; la hidrólisis en el plasma humano es muy lenta.

La simvastatina se absorbe bien y sufre una extensa ex­tracción hepática de primer paso. La extracción en el híga­do es dependiente del flujo sanguíneo hepático. El hígado es su sitio primario de acción, con la ex­creción subsecuente en la bilis. Por lo tanto, la disponibilidad del fármaco activo en la circulación sistémica es baja.

Tras la inyección intravenosa del metabolito ß-hidro­xiácido, su vida media fue de 1.9 horas en promedio.

Eliminación:

Ezetimiba: Tras la administración oral de 20 mg de ¹⁴C-ezetimiba a personas, la ezetimiba total representó aproximadamente 93% de la radiactividad total en el plasma. En un periodo de diez días se recuperó aproximadamente 78% de la radiactividad en las heces y 11% en la orina. A las 48 horas, no hubo radiactividad de­tecta­ble en el plasma.

Simvastatina: Después de administrar una dosis oral de simvastatina radiactiva a personas, éstas excretaron 13% de la radiactividad con la orina y 60% con las heces en 96 horas. La cantidad recuperada de las heces representa los equivalentes del medicamento absorbido excretado en la bilis y el medicamento no ab­sorbido. Tras una inyección intravenosa del metabolito ß-hidro­xiácido, se excretó con la orina en forma de inhibidores sólo un promedio de 0.3% de la dosis administrada.

Características en grupos especiales de pa­cientes:

Niños: La absorción y el metabolismo de la ezetimiba son similares en los niños, los adolescentes (10 a 18 años) y los adultos. Basándose en la ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre los adolescentes y los adultos. No hay datos farmacocinéticos disponibles en niños menores de diez años. La experiencia clínica en pacientes de 9 a 17 años, se ha limitado a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica o con sitosterolemia homocigótica.

Pacientes de edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son aproximadamente el doble en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) que en los pacientes jóvenes (de 18 a 45 años). La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los de edad avanzada y en los jóvenes tratados con ezetimiba.

Insuficiencia hepática: Después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba, el promedio del ABC de ezetimiba total fue aproximadamente 1.7 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6) que en los sujetos sanos. En un estudio con dosis múltiples (10 mg diarios) durante 14 días en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el promedio del ABC de ezetimiba total fue aproximadamente cuatro veces mayor los días 1 y 14 que en los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve.

Debido a que se desconocen los efectos de la expo­si­ción aumentada a la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9), no se recomienda tratar con ezetimiba a esos pacientes (véase Precauciones ge­nerales).

Insuficiencia renal:

Ezetimiba: En ocho pacientes con enfermedad renal severa (promedio de depuración de creatinina £ 30 ml/min), después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba el promedio del ABC de ezetimiba total fue aproximadamente 1.5 veces mayor que en nueve sujetos sanos.

En otro paciente de ese estudio (con trasplante renal y recibiendo varios medicamentos, incluyendo ciclos­porina), la exposición a la ezetimiba total fue 12 veces mayor.

Simvastatina: En un estudio en pacientes con insu­ficiencia renal severa (depuración de la creatinina <30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de in­hibidores totales después de una sola dosis de un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA relacionado con la simvas­tatina fueron aproximadamente el doble que en los voluntarios sanos.

Sexo: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente mayores (menos de 20%) en las mujeres que en los hombres. La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los hombres y en las mujeres tratadas con ezetimiba.

Raza: Basándose en un meta-análisis de estudios farma­cocinéticos con ezetimiba, no hubo diferencias farmaco­cinéticas entre las personas de raza negra y las de raza blanca.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas.

Embarazo y lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Cuando ZINTREPID^® sea administrado con fenofibrato, consulte la información para prescribir de fenofibrato.

Miopatía/rabdomiólisis: Como otros inhibidores de la reductasa de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), la simvastatina causa ocasionalmente miopatía, manifestada por dolor, hiperestesia o debilidad muscular y aumento de la cinasa de la creatina a más de diez veces el límite normal superior.

En algunos casos la miopatía toma la forma de rabdo­miólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobulinuria, y en raros casos ha fallecido el paciente. Una gran actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma aumenta el riesgo de miopatía.

Debido a que ZINTREPID^® contiene simvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante de ZINTREPID^® con:

Inhibidores potentes de la CYP3A4: Itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona, particularmente con las dosis altas de ZINTREPID^® (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Otros medicamentos: Gemfibrozil y otros fibratos o 1 g o más de niacina al día, particularmente con las dosis altas de ZINTREPID^® En un estudio en el que se coadministró ZINTREPID^® 10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día en 184 pacientes hasta por 12 semanas, no hubo reportes de miopatía (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Ciclosporina o danazol, particularmente con las dosis altas de ZINTREPID^® (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Amiodarona o verapamil con dosis altas de ZINTREPID^® (véase Interacciones medicamentosas y de otro género): en un ensayo clínico que se está realizando, se ha reportado miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de simvastatina y amiodarona.

Diltiazem: En los pacientes que están tomando diltiazem y reciben ZINTREPID^® 10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía.

En los estudios clínicos, el riesgo de miopatía fue similar en los pacientes que recibieron 40 mg diarios de simvastatina y diltiazem y en los que recibieron sólo los 40 mg diarios de simvastatina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Ácido fusídico: Los pacientes que reciben ácido fusídico y son tratados con ZINTREPID^® pueden tener un mayor riesgo de miopatía (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis de simvastatina: En una base de datos de un estudio clínico en el cual fueron tratados con simvastatina 41,050 pacientes y de estos 24,747 (aproximadamente 60%) tratados al menos du­rante 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximada­mente de 0.02, 0.08 y 0.53% con 20, 40 y 80 mg/día respectivamente. En estos ensayos clínicos, los pacientes fueron vigilados cuidadosamente y algunos medicamentos que interactúan fueron excluidos.

Por consiguiente:

1. Se debe evitar el uso concomitante de ZINTREPID^® con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromi­cina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona. Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitro­mi­cina es inevitable, se debe suspender la administración de ZINTREPID^® durante él. Se debe evitar el uso concomitante de otros medicamentos que a dosis te­rapéuticas tengan un potente efecto inhibidor del CYP3A4, a menos que los beneficios del tratamiento combinado justifiquen el aumento del riesgo.

2. La seguridad y eficacia de ZINTREPID^® administrado con fibratos, excepto fenofibrato, no han sido estudiadas. Por lo tanto, el uso concomitante de ZINTREPID^® y fibratos, excepto fenofibrato, debe evitarse.

    Dosis superiores de 10/20 mg/día de ZINTREPID^® y fenofibrato no han sido estudiadas. Se debe tener precaución cuando se prescriba ZINTREPID^® y fenofibrato, ya que el fenofibrato puede causar miopatía cuando se administra solo. En un estudio de 12 semanas en el que 184 pacientes recibieron ZINTREPID^® 10/20 mg/día + fenofibrato 160 mg/día, la coadministración fue bien tolerada. En otro estudio de 12 semanas en el que 411 pacientes recibieron simvastatina 20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día, la coadministración también fue bien tolerada.

    El riesgo de miopatía aumenta cuando se usa simvastatina concomitantemente con fibratos (especialmente gemfibrozil). El uso combinado de simvastatina con gemfibrozil debe evitarse, a menos que los beneficios superen los riesgos de esta combinación. La dosis de simvastatina no deberá exceder 10 mg/día en pacientes que reciben la terapia concomitante con gemfibrozil. Por lo tanto, aunque no se recomienda, si ZINTREPID^® es usado en combinación con gemfibrozil, la dosis no deberá exceder de 10/10 mg/día.

3. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con ZINTREPID^® y ciclosporina, danazol o más de 1 g de niacina al día, la dosificación de ZINTREPID^® no debe ser mayor de 10/10 mg al día. Los beneficios del uso de ZINTREPID^® en pacientes que ­reciben ciclosporina, danazol o niacina deben ser cuidadosamente valorados contra los riesgos de estas combinaciones medica-mentosas, y se debe tener precaución al empezar a administrar ZINTREPID^® a un paciente que ya está tomando ciclosporina (véase Interacciones medicamentosas y de otro ­género).

4. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con ZINTREPID^® y amiodarona o verapamil, la dosificación de ZINTREPID^® no debe ser mayor de 10/20 mg al día. Se debe evitar el uso combinado de más de 10/20 mg diarios de ZINTREPID^® y amiodarona o vera­pamil, a menos que sea muy probable que los beneficios justifiquen el aumento del riesgo de miopatía.

5. Los pacientes que reciben ácido fusídico y ZINTREPID^® deben ser vigilados estrechamente. La suspensión temporal del tratamiento con ZINTREPID^® puede ser considerada.

6. Al iniciar el tratamiento con ZINTREPID^® o al aumentar su dosificación se les debe informar a todos los pacientes sobre el riesgo de miopatía e indicarles que reporten enseguida cualquier dolor, hiperestesia o debilidad musculares. Si se diagnostica o se sospecha miopatía, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con ZINTREPID^®. Esos síntomas y/o una concentración de la cinasa de la creatina más de diez veces mayor que el límite superior de la normal, in­dican miopatía. En la mayoría de los casos, cuando se suspendió inmediatamente el tratamiento con ­simvastatina cesaron los síntomas musculares y el aumento de la cinasa de la creatina. Se puede considerar medir periódicamente la cinasa de la creatina en los pacientes que empiezan a tomar ZINTREPID^® o en los que se aumenta la dosificación, pero no se puede asegurar que esa vigilancia evitará la mio­patía.

7. Muchos de los pacientes que han presentado rab­domiólisis durante el tratamiento con simvastatina tenían complicaciones médicas previas, incluyendo insuficiencia renal debida usualmente a diabetes mellitus de larga duración. Esos pacientes requieren una vigilancia más estrecha. Se debe suspender temporalmente el tratamiento con ZINTREPID^® unos cuantos días antes de una intervención de cirugía mayor y cuando surge cualquier trastorno médico o quirúrgico importante.

Enzimas hepáticas: En ensayos comparativos en pacientes a los que se les coadministraron ezetimiba y ­simvastatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales). (Véase Reacciones secundarias y adversas).

Se recomienda hacer pruebas del funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con ZINTREPID^®, y después cuando esté clínicamente indicado. En los pacientes en los que se aumente la dosificación hasta 10/80 mg diarios se deben repetir las pruebas del funcionamiento hepático antes del aumento, a los tres meses de éste, y después periódicamente (por ejemplo, cada seis meses) durante un año.

Se debe prestar especial atención a los pacientes que presenten aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben repetir pronto y con ­mayor frecuencia.

Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan al triple del límite ­normal superior y son persistentes, se debe suspender la administración del medicamento.

ZINTREPID^® se debe usar con precaución en los pacientes que toman cantidades considerables de alcohol o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de ZINTREPID^®.

Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa, no se recomienda tratar con ZINTREPID^® a esos pacientes (véase Farmacocinética y farmacodinamia: Características en grupos especiales de pacientes).

Fibratos: No se han estudiado la seguridad y la eficacia de ZINTREPID^® coadministrado con fibratos, excepto fenofibrato; por lo tanto, la coadministración de [ZINTREPID^®] y fibratos, excepto fenofibrato, debe evitarse (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Fenofibrato: Si se sospecha colelitiasis en un paciente que recibe ZINTREPID^® y fenofibrato, están indicados estudios de vesícula y debe considerarse una terapia alternativa hipolipemiante (véase Reacciones secundarias y adversas y la información para prescribir de fenofibrato).

Ciclosporina: Se debe tener precaución cuando se inicie el tratamiento con ZINTREPID en presencia de ciclos­porina.

Se deben vigilar las concentraciones de ciclosporina en los pacientes que reciben ZINTREPID y ciclosporina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Anticoagulantes: Si ZINTREPID se agrega a la warfarina o a otro anticoagulante cumarínico o fluindiona se debe vigilar apropia­damente el INR (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Embarazo: La aterosclerosis es un proceso crónico, y ordinariamente suspender la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo, debe tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.

ZINTREPID^® está contraindicado durante el embarazo (véase Precauciones en relación con efectos de carcino­gé­nesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la ­fertilidad: Desarrollo fetal).

Simvastatina: No se ha determinado la seguridad de la simvastatina en mujeres embarazadas ni se han ­hecho ensayos clínicos comparativos con simvastatina en ellas.

Se han recibido escasos reportes de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA, pero en un estudio prospecti­vo de unos 200 embarazos en los que hubo exposición del feto durante el primer trimestre a la simvastatina o a otro inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con la simvastatina, la incidencia de anomalías congénitas fue similar a la observada en la po­blación general.

Ese número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de las anomalías congénitas de 2.5 veces o más sobre su incidencia en la población general.

Aunque no hay ningún indicio de que la incidencia de anomalías congénitas en los hijos de pacientes que han tomado simvastatina u otro inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con ella difiera de la observada en la población general, el tratamiento de las embarazadas con simvastatina puede disminuir las concentraciones fetales de mevalonato, que es un precursor en la síntesis de colesterol.

Por lo tanto, no se debe usar ZINTREPID^® en mujeres embarazadas, que están tratando de embarazarse o que pueden estar embarazadas.

El tratamiento con ZINTREPID^® se debe suspender durante todo el embarazo o hasta que se haya comprobado que la paciente no está embarazada (véase Contraindicaciones).

Ezetimiba: No hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a mujeres embarazadas.

Cuando se administró ezetimiba con simvastatina a ratas preñadas en estudios sobre el desarrollo embrio­fetal, no se observó ningún efecto teratogénico.

En conejas preñadas hubo una baja incidencia de malformaciones esqueléticas (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, terato­génesis y sobre la fertilidad: Desarrollo fetal).

Madres lactantes: Los estudios en ratas han mostrado que la ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si los componentes activos de ZINTREPID^® son ex­cretados con la leche humana, por lo que no se debe admi­nistrar ZINTREPID^® a mujeres que están amamantando.

ZINTREPID^® (o la coadministración de ezetimiba y simvas­tatina equivalente a ZINTREPID^®), ha sido evaluado en ensayos clínicos en más de 3,800 pacientes. ZINTREPID^® fue generalmente bien tolerado.

En los pacientes que tomaron ZINTREPID^® (n = 1,236) en tres ensayos controlados con placebo de diseño similar, se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes (incidencia entre 1 y 10%) relacionadas con el medicamento:

Trastornos gastrointestinales: Flatulencia.

Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjun­tivo: Mialgia.

Trastornos neurológicos: Cefalea.

ZINTREPID^® coadministrado con fenofibrato: En un estudio clínico controlado, el perfil de reacciones adversas reportado con la coadministración de ZINTREPID^® y fenofibrato fue consistente con lo reportado con ZINTREPID^® y/o fenofibrato solos.

Experiencia post-comercialización: Las reacciones adversas reportadas con ZINTREPID son consis­tentes con aquellas reportadas previamente con ezetimiba y/o simvastatina.

Otras reacciones adversas reportadas comúnmente con la ezetimiba durante los ensayos clínicos: Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, diarrea. Trastornos generales: fatiga.

Durante el uso post-comercialización se reportaron los siguientes eventos adversos, sin considerar su causalidad: Trastornos del sistema linfático y sangre: trombocitopenia. Trastornos hepatobiliares: colelitiasis, colecistitis, hepatitis. Trastornos del tejido conectivo, muscular y hueso: artralgia y muy raramente miopatía/rabdomiólisis (véase Precauciones generales). Valores de laboratorio: incremento en CPK y elevaciones de transaminasas. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo rash y urticaria (raro ³ 1/10,000 < 1/1,000) y angioedema (muy raro < 1/10,000); Trastornos gastrointestinales: náusea (raro); pancreatitis (muy raro).

Ezetimiba coadministrado con fenofibrato: En un estudio multicéntrico, doble-ciego, controlado con placebo, en pacientes con hiperlipidemia mixta, se trataron 625 pacientes durante 12 semanas y 576 hasta 1 año. El estudio no fue diseñado para comparar a los grupos de tratamiento en eventos. La incidencia (IC 95%) de incrementos clínicamente importantes (> 3 x LSN) en transaminasas séricas fue de 4.5% (1.9, 8.8) y 2.7% (1.2, 5.4) para la monoterapia con fenofibrato y ZINTREPID^® coadministrado con fenofibrato, respectivamente. La incidencia de colecistectomía fue de 0.6% (0.0, 3.1) y 1.7% (0.6, 4.0) para la monoterapia con fenofibrato y ZINTREPID^® coadministrado con fenofibrato, respectivamente (véase Precauciones generales). No se presentaron elevaciones de CPK > 10 x LSN en ningún grupo de tratamiento en este estudio.

Otras reacciones adversas reportadas raramente con la simvastatina durante los estudios clínicos y/o después de su salida al mercado: Trastornos hematológicos o linfáticos: anemia. Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náusea, vómito, pancreatitis. Trastornos generales: astenia. Trastornos hepáticos: hepatitis/ictericia. Trastornos mu sculares o del tejido conjuntivo: calambres musculares, miopatía, rabdomiólisis (véase Precauciones generales). Trastornos neurológicos: mareo, parestesia, neuropatía periférica. Trastornos cutáneos y subcutáneos: alopecia, prurito, erupción.

Se han reportado raros casos de un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido algunas de las siguientes alteraciones: Edema angioneurótico, síndrome lupoide, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación eritrocítica, artritis y artralgia, urticaria, fotosensi­bilidad, fiebre, rubefacción, disnea, malestar general.

ZINTREPID. No se observó ninguna interac­ción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministraron ezetimiba y simvastatina.

ZINTREPID^® es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y simvastatina.

Interacciones con la enzima CYP3A4: Los estudios preclínicos han mostrado que la ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P-450.

No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre la ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la acetiltransferasa.

La simvas­tatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4.

Los siguientes inhibi­dores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente simvastatina de ZINTREPID^®.

(Véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis): itraconazol, ketoco­nazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibi­dores de la proteasa del VIH, nefazodona.

Interacciones con medicamentos reductores de los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos.

También aumentan el riesgo de miopatía los siguientes medicamentos reductores de los lípidos que no son inhibidores potentes de la CYP3A4, pero pueden causar miopatía cuando se administran solos.

(Véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis): gemfibrozil, otros fibratos. En un estudio en el que ZINTREPID^® 10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día fueron coadministrados en 184 pacientes durante 12 semanas, no hubo reportes de miopatia. Niacina (ácido nicotínico) (³ 1 g/día).

Interacciones con otros medicamentos:

Ciclosporina o danazol: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se incrementa con la administración concomitante de ciclosporina o danazol, particularmente con dosis altas de ZINTREPID^® (véase Precauciones generales: Miopatía/rabdomiólisis).

Amiodarona o verapamil: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se coadministran amiodarona o verapamil con dosis altas de ZINTREPID^® (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del Área Bajo la Curva (ABC) de concentración de la ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de ZINTREPID^® y colestiramina.

Diltiazem: En los pacientes tratados al mismo tiempo con diltiazem y ZINTREPID^® 10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Ácido fusídico: Los pacientes que reciben ácido fusídico y son tratados con ZINTREPID^® pueden tener un mayor riesgo de miopatía (véase Precauciones generales, miopatía/rabdomiólisis).

Fibratos: La seguridad y eficacia de ZINTREPID^® administrado con fibratos, excepto fenofibrato, no han sido estudiadas.

En un estudio en el que ZINTREPID^® 10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día fueron coadministrados en 184 pacientes durante 12 semanas, ningún paciente experimentó eventos relacionados con la vesícula biliar.

Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis.

La seguridad y la eficacia de la ezetimiba coadministrada con fenofibrato han sido evaluadas en un estudio clínico; la coadministración de ezetimiba con otros fibratos no ha sido estudiada.

En un estudio preclínico en perros, la ezetimiba aumentó el contenido de colesterol de la bilis. Aunque se desconoce la importancia de ese resultado preclínico para los humanos, no se recomienda la coadministración de ZINTREPID^® con fibratos, excepto fenofibrato, hasta que se estudie su uso en pacientes.

Fenofibrato: En un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de fenofibrato aumentó la concentración total de ezetimiba 1.5 veces. Este incremento no se considera clínicamente significativo.

Gemfibrozil: En un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de gemfibrozil aumentó la concentración total de ezetimiba 1.7 veces. Este incremento no se considera clínicamente significativo. No están disponibles datos clínicos.

Otras interacciones: El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los me­dicamentos metabolizados por la CYP3A4. El efecto del consumo típico de jugo de toronja (250 ml al día) es mínimo (aumento de 13% de la actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma, medida por el ABC) y no tiene ninguna importancia clínica.

Sin embargo, las cantidades muy grandes de jugo de toronja (más de un litro al día) aumentan significativamente la actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma, por lo que se deben evitar durante el tratamiento con ZINTREPID^® (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Anticoagulantes: En dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, 20-40 mg diarios de simvastatina potenciaron ligeramente el efecto de anticoagulantes cumarínicos.

El tiempo de protrombina, reportado como la Razón Normalizada Internacional, aumentó sus valores ini­ciales de 1.7 a 1.8 en los voluntarios sanos y de 2.6 a 3.4 en los pacientes con hipercolesterolemia.

En los pacientes que están tomando anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrom­bina antes de iniciar el tratamiento con ZINTREPID^® y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurarse de que no ocurra ninguna alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es estable, se puede seguir vigilando a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos.

Si se cambia la dosificación o se suspende la administración de ZINTREPID^® se debe repetir ese mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina en pacientes que no están tomando anticoagulantes.

La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio de doce sujetos sanos de sexo masculino. En la experiencia post-comercialización se han reportado incrementos en el INR en pacientes en quienes se agregó ezetimiba a la warfarina. La mayoría de estos pacientes también recibían otros medicamentos (véase Precauciones generales).

El efecto de ZINTREPID sobre el tiempo de protrombina no ha sido estudiado.

Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la rapidez de absorción de la ­ezetimiba, pero no tuvo ningún efecto sobre su biodis­ponibilidad. Esa disminución de la rapidez de absorción de la ezetimiba no se considera clínicamente importante.

Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes con trasplante renal que tenían una depuración de creatinina mayor de 50 ml/min bajo una dosificación estable de ciclosporina, una sola dosis de 10 mg de ezetimiba aumentó 3.4 veces (rango, 2.3 a 7.9 veces) el promedio del ABC de ezetimiba total en comparación con un grupo testigo de personas sanas de otro estudio (n = 17).

En otro estudio, un paciente con trasplante renal e insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de 13.2 ml/min/1.73 m²) que estaba recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, tuvo una exposición a la ezetimiba total 12 veces mayor que los testigos.

En un estudio cruzado de 12 sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 dias con una dosis de 100 mg de ciclosporina, tuvo como resultado un incremento promedio de 15% en el área bajo la curva de ciclosporina en el día 7 (rango 10% de disminución a 51% de incremento) en comparación con una dosis de 100 mg de ciclosporina sola (véase Precauciones generales).

En ensayos clínicos controlados sobre la coadministración de ezetimiba y simvastatina, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (de la ALAT y/o la ASAT al triple o más del límite superior normal, de manera ­consecutiva) fue de 1.7% en los pacientes tratados con ZINTREPID^®. Esos aumentos fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y cesaron al suspender o al continuar el tratamiento (véase Precauciones ­generales).

Se observaron aumentos clínicamente importantes de la fosfocinasa de la creatina (a diez o más veces el límite superior de los valores normales) en 0.2% de los pacientes tratados con ZINTREPID^®.

Carcinogenicidad:

Ezetimiba: En los estudios de dos años en ratones y ratas, la ezetimiba no fue cancerígena.

Simvastatina: En los estudios iniciales sobre carcinoge­nicidad realizados con simvastatina en ratas y ratones, se emplearon dosificaciones que variaron desde 1 mg/kg/día hasta 25 mg/kg/día. En los ratones no se encontró en ningún tejido indicios de tumores relacionados con el tratamiento. En las ratas hembras que recibieron 25 mg/kg/día de simvastatina (16 veces más que la dosificación máxima recomendada en humanos) se observó un aumento estadísticamente significativo (p £ 0.05) en la incidencia de adenomas foliculares tiroideos. Este tumor benigno se limitó a las ratas hembras; no se observó ningún cambio similar en las ratas ­machos ni en las hembras que recibieron dosificaciones menores (hasta 5 mg/kg/día).

Estos tumores son un efecto secundario que refleja un aumento de la depuración de la hormona tiroidea mediado por la simvastatina en la rata hembra. No se identificó ningún otro aumento estadísti­camente significativo de la incidencia de tumo­res en ningún tejido de las ratas que recibieron simvastatina.

Los datos de esos dos estudios indicaron que con todas las dosificaciones ocurrió una hiperplasia del epitelio escamoso del preestómago.

Esos cambios gástricos se limitaron a una estructura anatómica que no existe en el hombre. Además, no afectaron a células idénticas que se hallan en otras regiones anatómicas (por ejemplo, el esófago y la unión anorrectal de la rata, el ratón y el ­perro).

Los resultados de un estudio de carcinogenicidad de 73 semanas en ratones que recibieron hasta 400 mg/kg/día de simvastatina (250 veces más que la dosificación ­máxima recomendada para una persona de 50 kg de peso) mostraron un aumento de la incidencia de adeno­mas y carcinomas hepatocelulares, adenomas pul­mona­res y adenomas de las glándulas de Harder. Basándose en este estudio y en los resultados del estudio inicial de car­cinogenicidad de 92 semanas en ratones, se determi­nó una dosificación exenta de efectos de 25 mg/kg/día (16 veces mayor que la máxima ­recomendada en humanos).

Los resultados de otro estudio de carcinogenicidad de 106 semanas en ratas que recibieron dosificaciones de simvastatina de 50 mg/kg/día a 100 mg/kg/día (31 a 63 veces mayores que la máxima recomendada en humanos) revelaron un aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de neoplasias ­hepatocelulares. La dosificación sin efecto siguió siendo la de 25 mg/kg/día (16 veces mayor que la máxima recomendada en humanos) determinada en el estudio inicial de la carci­no­ge­nicidad. También se observó un aumento de la incidencia de lesiones hiperplásicas tiroideas, pero esto concuerda con el dato previo de que se trata de una respuesta específica de esa especie animal, sin ninguna implicación para el humano.

Mutagénesis: ZINTREPID. La combinación de ezetimi­ba y simvastatina no fue genotóxica en una serie de pruebas in vitro e in vivo.

Ezetimiba: La ezetimiba no fue genotóxica en una serie de pruebas in vitro e in vivo.

Simvastatina: Tanto la simvastatina como el correspon­diente ácido abierto ß-hidroxiácido han sido sometidos a una extensa serie de pruebas de toxicidad genética in vitro e in vivo que incluye pruebas de mutagénesis microbiana, mutagénesis en células de mamífero, rom­pimiento del ADN de un solo filamento, y aberraciones cromosómicas.

Esos estudios no revelaron ningún ­indicio de interacción entre la simvastatina o el ß-hidro­xiácido y el material genético a las mayores concentraciones no citotóxicas solubles ensayadas in vitro ni a las dosis máximas toleradas in vivo.

Reproducción:

Ezetimiba: La ezetimiba no afectó la fertilidad de las ratas machos o hembras.

Simvastatina: A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, la simvastatina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad o la función reproductora.

Desarrollo fetal: ZINTREPID. La administración concomitante de ezetimiba y simvastatina a ratas preñadas no fue teratógena. En conejas preñadas, se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas en los fetos (fusión y disminución del número de vértebras caudales) cuando se les administró ezetimiba (1,000 mg/kg, 146 o más veces mayor que la exposición en humanos con 10 mg diarios, basándose en el ABC_{0-24 h} de ezetimiba total) más simvastatina (5 y 10 mg/kg). La ex­posición a la forma farmacológi­camente activa de la simvastatina fue 246 o más veces mayor que la exposición en humanos con 10 mg diarios, basándose en el ABC_{0-24 h}.

Ezetimiba: La ezetimiba no fue teratógena en las ­ratas ni en los conejos, y no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo fetal o posnatal.

Simvastatina: A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, la simvastatina no produjo ninguna malformación fetal ni tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal. Sin embargo, en las ratas la administración de 60 mg/kg/día del hidroxiácido (metabolito farmacológicamente activo de la simvastatina) causó una disminución del peso corporal de las madres y un aumento de la incidencia de resorciones y de malformaciones esqueléticas ­fetales en comparación con los testigos.

Estudios posteriores con dosificaciones de ese metabolito de hasta 60 mg/kg/día mostraron que esas resorciones y malformaciones esqueléticas en los fetos eran consecuencia de toxicidad materna (lesiones en el preestómago asociadas con pérdida de peso) específica en los roedores, y es muy improbable que sean debidas a un efecto directo sobre el feto. Aunque no se han hecho estudios iguales con simvas­tatina en ratas, se ha mostrado que el tratamiento de ratas preñadas con un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con ella a dosi­fijaciones de 80 y 400 mg/kg/día (10 y 52 veces mayores que la dosis terapéutica máxima recomendada basándose en mg/m² de superficie corporal) disminuye las ­concentraciones plasmáticas de mevalonato en el feto.

El paciente debe estar bajo una dieta reductora del colesterol estándar antes de recibir ZINTREPID^®, y debe continuar esa dieta durante el tratamiento con ZINTREPID^®. Se debe indi­vidualizar la dosificación según la concentración inicial de C-LDL, la meta recomendada del tratamiento y la respuesta del paciente.

ZINTREPID^® se debe tomar en una sola dosis al día, en la noche, con o sin ­alimentos.

El rango de dosificación es desde 10/10 mg al día hasta 10/80 mg al día. La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg diarios. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. En quienes es necesario disminuir el C-LDL más de 55%, se puede empezar con 10/40 mg al día. Después de iniciar la administración o de ajustar la dosificación de ZINTREPID^® se pueden medir las concentraciones de los lípidos al cabo de dos o más semanas, para ajustar la dosificación si es necesario.

Coadministración con fenofibrato: La dosis de ZINTREPID^® cuando se usa de manera concomitante con fenofibrato es de 10/10 mg/día, o 10/20 mg/día (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Dosificación en los pacientes con hipercolestero­lemia familiar homocigótica: La dosificación de ZINTREPID^® recomendada en los pacientes con hiperco­lesterolemia familiar homocigótica es de 10/40 ó 10/80 mg una vez al día, en la noche.

En esos pacientes, ZINTREPID^® se debe usar agregado a otros tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo, LDL-aféresis) o si no se dispone de otros trata­mientos.

Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes).

Empleo en niños: No se recomienda el tratamiento con ZINTREPID^® en niños.

Empleo en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6).

No se recomienda el tratamiento con ZINTREPID^® en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9) (véase Precauciones generales, y Farmacocinética y farmaco­dinamia, Características en grupos especiales de pacientes).

Empleo en pacientes con deterioro renal: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada.

Si se considera necesario tratar con ZINTREPID^® a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina £ 30 ml/min), las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución (véase Far­macocinética y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes.)

Coadministración con otros medicamentos:

ZINTREPID^® se debe administrar dos o más horas antes o cuatro o más horas después de administrar un secuestrador de ácidos biliares.

En los pacientes que estén tomando ciclosporina, danazol o 1 g o más de niacina al día, la dosificación de ZINTREPID^® no debe ser mayor de 10/10 mg/día (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis, e Interacciones medicamentosas y de otro género).

En los pacientes que estén tomando amiodarona o verapamil, la dosificación de ZINTREPID^® no debe ser mayor de 10/20 mg/día (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis e Interacciones medicamen­tosas y de otro género).

La seguridad y eficacia de ZINTREPID^® administrado con fibratos, excepto fenofibrato, no han sido estudiadas. Por lo tanto, la combinación de ZINTREPID^® y fibratos, excepto fenofibrato, debe evitarse (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Existe un mayor riesgo de miopatía cuando se usa simvastatina de manera concomitante con fibratos (especialmente gemfibrozil). Por lo tanto, aun cuando no se recomienda, si se usa ZINTREPID^® combinado con gemfibrozil la dosis no debe exceder de 10/10 mg/día (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis e Interacciones medicamentosas y de otro género).

No se puede recomendar ningún tratamiento específico de la sobredosificación de ZINTREPID^®.

En caso de sobredosis, se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén. La coadministración de 1,000 mg/kg de ezetimiba y 1,000 mg/kg de simvastatina fue bien tolerada en los ­estudios de toxicidad aguda por vía oral en ratones y ratas.

No se observó ningún signo clínico de toxicidad en esos animales. Las DL50 estimadas para ambas especies fueron 1,000 mg/kg o más de ezetimiba y 1,000 mg/kg o más de simvastatina.

Ezetimiba: En los estudios clínicos, la administración de 50 mg diarios de ezetimiba a 15 personas sanas durante hasta 14 días o de 40 mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante hasta 56 días fue generalmente bien tolerada.

Se han reportado pocos casos de sobredosificación, la mayoría de los cuales no se han asociado con reacciones adversas. Las reacciones adversas reportadas no fueron serias.

Simvastatina: Se han reportado pocos casos de sobredosificación; la máxima dosis ingerida fue de 3.6 g. Todos esos pacientes se recuperaron sin secuelas.

Caja con 7, 14, 21 y 28 comprimidos de:

ZINTREPID^® 10/10 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 10 mg).

ZINTREPID^® 10/20 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 20 mg).

ZINTREPID^® 10/40 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 40 mg).

ZINTREPID^® 10/80 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 80 mg).

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Manténgase el envase bien cerrado.

Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.

Si requiere mayor información, solicítela a la Dirección Médica al Tel: 5728-4422

Reg. Núm. 126M2004, SSA IV

LEAR-06350122070103/RM2006

En los estudios clínicos controlados, ZINTREPID^® disminuyó significativamente el colesterol total, el C-LDL, la Apo B, los triglicéridos y el colesterol de las lipopro­teínas distintas de las HDL (C-no-HDL) y aumentó el C-HDL en los pacientes con hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia primaria: ZINTREPID^® se describen cinco estudios multicéntricos llevados a cabo con ZINTREPID^® en pacientes con hipercolesterolemia primaria: dos fueron comparados con simvastatina, dos se compararon con atorvastatina y uno con rosuvastatina.

En un estudio de 12 semanas, multicéntrico, doble-ciego y controlado con placebo, se distribuyó al azar a 887 pacientes hipercolesterolémicos en diez grupos de tratamiento: Placebo, 10 mg de ezetimiba, 10, 20, 40 u 80 mg de simvastatina, o ezetimiba y simvastatina coadministradas equivalentes a ZINTREPID^® (10/10, 10/20, 10/40 ó 10/80 mg).

En comparación con los pacientes que recibieron todas las dosis de simvastatina, ZINTREPID^® disminuyó sig­nifica­tivamente el colesterol total, el C-LDL, la Apo B, los triglicéridos, el colesterol de las lipoproteínas no HDL y la proteína C reactiva.

Los efectos de ZINTREPID^® sobre el C-HDL fueron similares a los observados con la simvastatina. Un mayor análisis mostró que ZINTREPID^® aumentó significativamente el C-HDL en comparación con el placebo (véase la tabla 1).

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En un estudio de diseño similar, los resultados de todos los parámetros de los lípidos concordaron generalmente con éstos. En un análisis conjunto de estos dos estudios, la respuesta de los lípidos a ZINTREPID^® fue similar en los pacientes con concentraciones de los triglicéridos mayores o menores de 200 mg/dl. En un estudio multicéntrico doble-ciego, comparativo, de 23 semanas de duración, 710 pacientes con cardiopa­tía coronaria o con equivalentes de riesgo de car­diopatía coronaria (según la definición de las guías ATP III del Programa de Educación sobre el Colesterol de Estados Unidos) y con 130 mg/dl o más de C-LDL fueron distribuidos al azar en cuatro grupos de tratamiento: ezetimiba y simvastatina coadministradas en proporciones equivalentes a ZINTREPID^® (10/10, 10/20 ó 10/40), o 20 mg diarios de simvastatina.

A los pacientes cuyo C-LDL no disminuyó a menos de 100 mg/dl se les aumentó la dosis de simvastatina a intervalos de seis semanas hasta un máximo de 80 mg diarios. A la semana 5, las disminuciones del C-LDL obtenidas con ZINTREPID^® 10/10, 10/20 ó 10/40 fueron significati­va­mente mayores que las obtenidas con 20 mg diarios de simvastatina sola. Además, en la semana 5 el ­núme­ro de pacientes que alcanzaron el objetivo de concentra­ción de C-LDL fue significativamente mayor con ZINTREPID^® 10/10, 10/20 ó 10/40 que con 20 mg diarios de simvastatina (véase la tabla 2).

Los resultados obtenidos en la semana 5 en la disminución del C-LDL y en el porcentaje de pacientes que alcanzaron el objetivo de concentración de C-LDL concordaron con los resultados obtenidos al final del estudio (semana 23).

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En un estudio multicéntrico doble ciego de 6 semanas, se distribuyeron en forma aleatoria 1,902 pacientes con hipercolesterolemia primaria que no alcanzaron los niveles meta de C-LDL de conformidad con el Panel de Tratamiento para Adultos III del Programa Nacional de Educación de Colesterol (NCEP ATP III, por sus siglas en inglés) a uno de ocho grupos de tratamiento: ZINTREPID (10/10, 10/20, 10/40 ó 10/80) o atorvastatina (10, 20, 40 u 80 mg). Cuando se compararon los pacientes que recibieron todas las dosis de ZINTREPID con aquellos a los que se les administraron las dosis de atorvastatina, ZINTREPID disminuyó el colesterol total, el C-LDL, la apo B y el C-no-HDL e incrementó el C-HDL significativamente más que atorvastatina. Los efectos de ZINTREPID en los TGs fueron similares a los efectos ob­servados con atorvastatina (tabla 3).

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En un estudio de ajuste forzado de la dosificación, multicéntrico, doble-ciego, de 24 semanas de duración, 788 pacientes con hipercolesterolemia primaria que no habían alcanzado el objetivo de concentración de C-LDL del ATP III del Programa de Educación sobre el Colesterol de Estados Unidos fueron distribuidos al azar para recibir ezetimiba y simvastatina coadministradas en proporción equivalente a las formulaciones de ZINTREPID^® (10/10 y 10/20) ó 10 mg diarios de atorvas­tatina. En los tres grupos de tratamiento la dosificación de la estatina se ajustó a intervalos de seis semanas hasta llegar a 80 mg diarios.

En todas las etapas de comparación preestablecidas, ZINTREPID^® disminuyó el C-LDL más que la atorvastatina (véase tabla 4).

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En un estudio doble-ciego de 6 semanas, 2,959 pacientes con hipercolesterolemia primaria quienes no habían alcanzado su meta en C-LDL de acuerdo al NCEP ATP III, fueron asignados aleatoriamente a uno de seis grupos de tratamiento: ZINTREPID^® (10/20, 10/40 ó 10/80) o rosuvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg). Cuando los pacientes que recibieron todas las dosis de ZINTREPID^® fueron comparados con los que recibieron todas las dosis de rosuvastatina, ZINTREPID^® disminuyó significativamente más que rosuvastatina el C-total, C-LDL, Apo B, TG y C no-HDL. Los efectos de ZINTREPID^® sobre C-HDL fueron similares a los efectos observados con rosuvastatina (tabla 5).

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En un estudio doble-ciego controlado con placebo, de ocho semanas de duración, se distribuyó al azar a 240 pacientes con hipercolesterolemia que ya estaban recibiendo monoterapia con simvastatina y no habían alcan­zado la meta de concentración de C-LDL del Programa de Educación sobre el Colesterol de Estados Unidos [2.6 a 4.1 mmol/l (100 a 160 mg/dl), dependiendo de sus características iniciales] para añadirles 10 mg diarios de ezetimiba o un placebo a su tratamiento con simvas­tatina.

De los pacientes que no habían alcanzado la meta de C-LDL con la simvastatina sola (aproximadamente 80%), los que sí la alcanzaron al final del estudio fueron significativamente más entre los que recibieron la simvastatina más la ezetimiba (76%) que entre los que recibieron la simvastatina más el placebo (21.5%).

También fueron significativamente diferentes los porcentajes de disminución del C-LDL que se obtuvieron (27% con simvastatina más ezetimiba, y 3% con simvas­tatina más el placebo).

Además, la coadministración de ezetimiba disminuyó significativamente el colesterol total, la Apo B y los triglicéridos en comparación con la coadministración del placebo.

En un estudio multicéntrico doble-ciego de 24 se­manas, 214 pacientes con diabetes mellitus del tipo 2 tratados con tiazolidinedionas (rosiglitazona o pioglitazona) durante un mínimo de tres meses y con 20 mg diarios de sim­vastatina durante un mínimo de seis semanas y que tenían un promedio de C-LDL de 93 mg/dl fueron distri­buidos al azar para recibir 40 mg diarios de simvasta­tina o los ingredientes activos de ZINTREPID^® 10/20 coad­ministrados por separado.

ZINTREPID^® 10/20 fue significativamente más eficaz que duplicar la dosis de simvastatina a 40 mg para disminuir el C-LDL (-21% y 0%, respectivamente) el ­colesterol total (-14% y -1%, respectivamente), la Apo B (-14% y -2%, respectivamente) y el colesterol no-HDL (-20% y -2%, respectivamente) más allá de las disminuciones obtenidas con 20 mg diarios de simvastatina.

El tipo de tiazolidinediona no afectó los resultados. Los resultados relativos al C-HDL y a los triglicéridos no fue­ron significativamente diferentes entre los dos grupos de tratamiento.

Coadministración con fenofibrato: En un estudio clínico multicéntrico, doble-ciego, controlado con placebo, en pacientes con hiperlipidemia mixta, se trataron 611 pacientes durante 12 semanas. Los pacientes se asignaron aleatoriamente para recibir placebo, ZINTREPID^® 10/20 solo, 160 mg de fenofibrato solo, o ZINTREPID^® 10/20 y 160 mg de fenofibrato.

ZINTREPID^® coadministrado con fenofibrato disminuyó significativamente más que fenofibrato administrado solo el C-total, C-LDL, Apo B, C no-HDL y comparado con ZINTREPID^® administrado solo disminuyó significativamente Apo B, C no-HDL, y TG e incrementó C-HDL (tabla 6).

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Ezetimiba: En dos estudios multicéntricos de 12 sema­nas, doble-ciego y controlados con placebo en 1,719 pacientes con hipercolesterolemia primaria, la ezetimiba disminuyó significativamente el colesterol total (13%), el C-LDL (19%), la Apo B (14%) y los trigli­céridos (8%) y aumentó el C-HDL (3%) significativamente en comparación con el placebo.

El C-LDL disminuyó en todos los grupos de edad, sexo, raza y concentración inicial.

Además, la ezetimiba no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D y E ni sobre el tiempo de protrombina ni ­alteró la producción de corticosteroides.

Simvastatina: ZINTREPID^® contiene simvastatina. En dos extensos ensayos clínicos comparativos con un placebo, el Estudio Escandinavo sobre la Supervivencia con simvastatina (n = 4,444 pacientes) y el Estudio de Protección Cardiaca (n = 20,536 pacientes), se determi­naron los efectos del tratamiento con simvastatina en pacientes con alto riesgo de sufrir eventos coronarios por cardiopatía coronaria preexistente, diabetes, enfermedad vascular periférica, o antecedentes de apoplejía o de otras enfermedades cerebrovasculares.

Se demostró que la simvastatina redujo la mortalidad ­total porque disminuyó las muertes por cardiopatía coronaria, el riesgo de infarto del miocardio no mortal y de apoplejía, y la necesidad de procedimientos de revascularización coronaria y no coronaria.

No se ha determinado el aumento del beneficio de ZINTREPID^® sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares más allá del producido por la simvastatina sola.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: Se hizo un estudio doble-ciego y con distribución al azar de 12 semanas en pacientes con diagnóstico clínico y/o genotípico de hipercolesterolemia familiar homocigótica, y se analizaron los datos de un subgrupo de 14 ­pacientes que recibieron 40 mg de simvastatina desde el ­principio.

El aumento de la dosis de simvastatina de 40 a 80 mg en cinco pacientes disminuyó 13% la concentración de C-LDL que tenían bajo el tratamiento con 40 mg. La coadministración de ezetimiba y simvastatina a dosis equivalentes a las de ZINTREPID^® (10/40 y 10/80, n = 9) disminuyó 23% la concentración de C-LDL obtenida con 40 mg de ezetimiba sola.

En los pacientes a los que se les coadministraron ezetimiba y simvastatina equivalentes a ZINTREPID^® 10/80 (n = 5) disminuyó 29% la concentración de C-LDL que tenían inicialmente con 40 mg diarios de simvastatina sola.