Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:

Ester borónico de manitol equivalente a           3.5 mg
de bortezomib

Excipiente, c.s.

VELCADE^® está indicado en el tratamiento del mieloma múltiple en pacientes que han recibido al menos una terapia previa.

Mecanismo de acción: El ingrediente activo de VELCADE^®: Bortezomib, es un inhibidor reversible de la actividad similar a la quimiotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero.EI proteosoma 26S es un gran complejo proteico que degrada a las proteínas ubiquitinizadas. La ruta proteosoma-ubiquitina juega un papel esencial en la regulación de la concentración intracelular de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis de la célula. La inhibición del proteosoma 26S evita la proteólisis dirigida, la cual puede afectar la activación de múltiples cascadas de señalización dentro de la célula. Esta interrupción del mecanismo normal de la homeostasis puede llevar a la muerte celular. Experimentos in vitro han demostrado que el ingrediente activo de VELCADE^® es citotóxico para una gran variedad de células cancerosas y retrasa el crecimiento del tumor in vivo en modelos no clínicos de tumores, incluyendo el mieloma múltiple.

Farmacocinética: La mediana estimada de la concentración máxima plasmática obtenida después de la administración intravenosa de una dosis de VELCADE^® de 1.3 mg/m², fue de 509 ng/ml (rango de 109 a 1,300 ng/ml) en ocho pacientes con mieloma múltiple y los valores de depuración de creatinina se encontraron en el rango de 31-169 ml/min. En pacientes con enfermedad tumoral maligna avanzada, la vida media de eliminación fue de 9 a 15 horas después de la primera administración, con un esquema de dosis en rango de 1.45 a 2.00 mg/m². La farmacocinética de la dosis recomendada de VELCADE^® como agente único en pacientes con mieloma múltiple no se ha caracterizado.

Distribución: El volumen de distribución de VELCADE^® como agente único no ha sido evaluada en las dosis recomendadas en pacientes con mieloma múltiple. La unión a proteínas plasmáticas de bortezomib fue de 83% en promedio, con un rango de concentración de 100-1,000 ng/ml.

Metabolismo: Estudios in vitro con microsomas de hígado humano y con fragmentos de cADN que codifican para isoenzimas del citocromo P-450 indican que bortezomib se metaboliza principalmente en forma oxidativa por las enzimas del citrocromo P-450, 3A4, 2C19 y 1A2, el metabolismo de bortezomib por CYP 2D6 y 2C9 es menor. La principal ruta metabólica es la deboronación que da lugar a dos metabolitos deboronados, que posteriormente sufren hidroxilación. Los metabolitos deboronados de bortezomib son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S. Los datos obtenidos de muestras de plasma de 8 pacientes, tomadas a los 10 y 30 minutos después de la dosis, indican que los niveles plasmáticos de los metabolitos son bajos comparados con los niveles del fármaco principal.

Eliminación: Las vías de eliminación de VELCADE^® no han sido caracterizadas en humanos.

Poblaciones especiales.

Edad, género y raza: No se han evaluado los efectos de la edad, género y raza sobre la farmacocinética de VELCADE^®.

Daño hepático: No se condujeron estudios de farmacocinética en pacientes con daño hepático.

Daño renal: No se condujeron estudios de farmacocinética en pacientes con daño renal. Los estudios clínicos incluyeron pacientes con depuración de creatinina con valores en el rango de 13.8-220 ml/min.

Pediátricos: No existen datos disponibles de la farmacocinética de VELCADE^® en niños.

Hipersensibilidad al ingrediente activo, al boro o al manitol.

VELCADE^® debe administrarse bajo la supervisión de personal experimentado en el uso de terapia antineoplásica.

Neuropatía periférica: El tratamiento con VELCADE^® causa neuropatía periférica, predominantemente sensitiva, aunque también se han reportado casos de neuropatía mixta: sensitiva-motora. Los pacientes con síntomas preexistentes (entumecimiento, dolor o sensación quemante en pies y manos) y/o signos de neuropatía periférica pueden experimentar empeoramiento de la neuropatía periférica (incluyendo ³ grado 3) durante el tratamiento con VELCADE^® y deben monitorizarse vigilando los síntomas de neuropatía, como; sensación quemante, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar o dolor neuropático. Los pacientes que experimenten nueva neuropatía periférica o en los que empeore , pueden requerir cambio en la dosis y esquema de tratamiento de VELCADE^®. Después del ajuste de dosis se reportó una mejoría o la resolución de la neuropatía periférica en el 51% de los pacientes con neuropatía periférica grado ³ 2 en el estudio fase 3 y en 73% de los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a neuropatía grado 2 o neuropatía periférica grado ³ 3 en los estudios fase 2.

Hipotensión: En estudios fase 2 y 3 la incidencia de hipotensión (postural, ortostática e hipotensión NOS) fue de 11 a 12%. Estos eventos se observan durante la terapia. Debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes con antecedentes de síncope, pacientes que reciben medicamentos asociados con hipotensión y pacientes deshidratados. El manejo de la hipotensión ortostática/postural puede incluir el ajuste de medicamentos antihipertensivos hidratación y administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos.

Alteraciones cardiacas: Se ha observado el desarrollo agudo o la exacerbación de falla cardiaca congestiva, y/o disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda de nuevo inicio, incluyendo reportes de pacientes con pocos o ningún factor de riesgo para disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. Los pacientes con enfermedades cardiacas o con factores de riesgo deben vigilarse estrechamente. En el estudio fase 3, la incidencia para cualquier desorden cardiaco emergente del tratamiento fue de 15 y de 13%, en los grupos con VELCADE^® y dexametasona, respectivamente. La incidencia de eventos de falla cardiaca (edema pulmonar agudo, falla cardiaca, falla cardiaca congestiva, choque cardiogénico y edema pulmonar) fue similar en los grupos con VELCADE^® y dexametasona, 5% y 4%, respectivamente. En los estudios clínicos ha habido casos aislados de prolongación del intervalo QT, no se ha podido establecer la causalidad.

Eventos hepáticos: Raramente se han reportado casos de falla hepática aguda en los pacientes que están recibiendo múltiples medicamentos concomitantemente y con una condición médica delicada. Otros eventos hepáticos reportados incluyen elevación de las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis. Tales cambios son reversibles una vez que se suspende VELCADE^®. Existe limitada información con respecto a estos pacientes.

Alteraciones pulmonares: Raramente se han reportado casos de enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda de etiología desconocida, como: neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y Síndrome de Distres Respiratorio Agudo (SDRA) en pacientes que se encuentran recibiendo VELCADE^®. Algunos de estos eventos han sido fatales. Una alta proporción de estos eventos han sido reportados en Japón. En caso de nuevos eventos o empeoramiento de síntomas pulmonares, se debe realizar una pronta evaluación diagnóstica y dar tratamiento apropiado a los pacientes.

Exámenes de laboratorio: Se debe monitorear frecuentemente, durante el tratamiento con VELCADE^®, la cuenta de sangre completa.

Trombocitopenia: VELCADE^® se asocia a trombocitopenia. Las plaquetas se encontraban más bajas en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con VELCADE^®, recuperándose el valor inicial en el siguiente ciclo. El patrón cíclico de disminución y recuperación de la cuenta plaquetaria permaneció constante durante los 8 ciclos de dos dosis semanalmente y no hubo evidencia de trombocitopenia acumulativa. El promedio de la cuenta plaquetaria más baja medida fue aproximadamente el 40% de la cuenta basal. La severidad de la trombocitopenia relacionada a la cuenta plaquetaria pretatamiento se muestra en la tabla 1 para el estudio fase 3. La incidencia de eventos de sangrados significativos (³ grado 3), en el estudio fase 3 fue similar tanto en el brazo con VELCADE^® (4%) como en el de dexametasona (5%). La cuenta plaquetaria debe monitorearse antes de cada dosis de VELCADE^®. El tratamiento con VELCADE^® debe suspenderse cuando la cuenta plaquetaria sea < 25,000/ul y reiniciarse con una dosis reducida. Han habido reportes de hemorragia gastrointestinal e intracerebral asociada con VELCADE^®. Las transfusiones pueden realizarse a criterio del médico.

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Eventos adversos gastrointestinales: El tratamiento con VELCADE^® puede causar náuseas, diarrea, constipación y vómito, requiriéndose en ocasiones el uso de antieméticos o antidiarreicos. Para tratar la deshidratación se deben administrar líquidos y electrólitos. Debido a que los pacientes que están recibiendo tratamiento con VELCADE^® pueden tener vómito y/o diarrea, se les debe orientar con respecto a medidas apropiadas para evitar deshidratación. Se les debe comentar que en caso de presentar mareo, cefalea o desvanecimiento deben ponerse en contacto con su médico.

Síndrome de lisis tumoral: Pueden ocurrir complica­ciones de síndrome de lisis tumoral debido a que VELCADE^® es un agente citotóxico que mata rápidamente células malignas. Los pacientes en riesgo de síndrome de lisis tumoral, son aquéllos con un alto volumen de masa tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben vigilarse de cerca y deben tomarse precauciones apropiadas.

Pacientes con daño hepático: Bortezomib es metabolizado por las enzimas hepáticas, por lo que su eliminación puede disminuir en pacientes con daño hepático. Estos pacientes deben monitorizarse estrechamente para toxicidades cuando son tratados con VELCADE^®.

Daño renal: No hay información clínica disponible sobre el uso de VELCADE^® en pacientes con valores de depuración de creatinina menores de 13 ml/min y pacientes en hemodiálisis.

Estos pacientes deben monitorizarse estrechamente para la detección de efectos tóxicos cuando son tratados con VELCADE^®.

Efectos sobre la habilidad para manejar y utilizar maquinaria: Los pacientes deben ser cuidadosos al operar maquinaria o manejar automóviles, ya que VELCADE^® puede causar disminución de la presión sanguínea así como también, cansancio, mareo, desvanecimiento o visión borrosa.

No se use en el embarazo y la lactancia. En caso de mujeres en edad reproductiva debe evitarse el embarazo durante el tratamiento con VELCADE^®. Se desconoce si el ingrediente activo se excreta en la leche materna, y al igual que ocurre con el uso de muchos medicamentos, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento con VELCADE^®, debido al potencial de reacciones adversas graves reportadas en los lactantes.

En estudios no clínicos de toxicidad en ratas y conejos, VELCADE^® no fue teratogénico con la dosis mayor probada [0.075 mg/kg (0.5 mg/m²) en la rata y 0.05 mg/kg (0.6 mg/m²)] en el conejo durante la organogénesis. Estas dosis son aproximadamente la mitad de la dosis clínica de 1.3 mg/m² de acuerdo al área de la superficie corporal.

Se administró VELCADE^® a conejos en cinta durante la organogénesis a una dosis de 0.05 mg/kg (0.6 mg/m²) donde se observó una significativa pérdida y disminución del número de fetos vivos post-implantación. Los fetos vivos de estas camadas también mostraron una disminución considerable en el peso fetal. La dosis es aproximadamente 0.5 veces a la de la dosis clínica que es de 1.3 mg/m² la cual se basa en el área de la superficie corporal.

No se realizaron estudios con VELCADE^® de transferencia de placenta. No hay estudios adecuados y con un buen control en mujeres embarazadas. Si VELCADE^® se usa durante el embarazo o si la paciente se embaraza durante el tratamiento con el fármaco, se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto.

Las pacientes deben ser advertidas del uso de medidas contraceptivas efectivas para prevenir el embarazo y evitar la lactancia durante el tratamiento con VELCADE^®.

Lactancia: Se desconoce si VELCADE^® es excretado o no por la leche materna humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados en la leche y por la potencial reacción adversa seria que existe con VELCADE^® al amamantar a los infantes, las mujeres deben ser advertidas que no deben amamantar mientras están bajo tratamiento con VELCADE^®.

Resumen de estudios clínicos: La seguridad y eficacia de VELCADE^® fue evaluada en 3 estudios con la dosis recomendada de 1.3 mg/m². Estos incluyen un estudio fase 3, aleatorizado, comparativo vs dexametasona de 669 pacientes con mieloma múltiple con recaída o refractario que hubieran recibido 1-3 líneas de tratamiento anterior (M34101-039); un estudio fase 2 multicéntrico, abierto, de un brazo de 202 pacientes que hubieran recibido por lo menos 2 líneas de tratamiento anterior y que tuvieran progresión de la enfermedad con el tratamiento más reciente (M34100-025) y un estudio fase 2 de respuesta clínica a las dosis de 1.0 mg/m² o 1.3 mg/m² de VELCADE^® en pacientes con mieloma múltiple en recaída que hayan tenido progresión o recaída después de un tratamiento de primera línea (M34100-024).

Experiencia post-comercialización.

Aquí se enlistan los eventos adversos clínicamente significativos si no se han mencionado anteriormente.

Las reacciones adversas con VELCADE^® reportadas espontáneamente, durante la post-comercialización mundial, que cumplen los mismos criterios se incluyen en la tabla 3. Las reacciones adversas del medicamento están clasificadas por frecuencia, empleando los siguientes principios: Muy común (> 1/10), común (> 1/100 y < 1/10), poco común (> 1/1,000 y < 1/100), raro (> 1/10,000 y < 1/1,000), muy raro (< 1/10,000, incluyendo reportes aislados).

Las frecuencias provistas abajo reflejan las tasas de reacciones adversas al medicamento de reportes espontáneos y no representan mayor incidencia de los estimados con precisión y que pueden obtenerse en los estudios clínicos o epidemiológicos.

Investigaciones ECG: Ha habido casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos, la causalidad no se ha establecido bien.

Reacciones en la piel: Se presentó rash en el 21% de los pacientes.

Estudios in vitro con microsomas del hígado humano indican que el ingrediente activo de VELCADE^® es un sustrato del citocromo P-450 3A4, 2C19 y 1A2.

VELCADE^® es un inhibidor pobre del citocromo P-450 1A2, 2C9, 2D6 y 3A4 de microsomas del hígado humano, con valores de IC50 > 30 µM (> 11.5 µg/ml). VELCADE^® puede inhibir la actividad de 2C19 (IC50 = 18 µM, 6.9 µg/ml) e incrementa la exposición de medicamentos que son sustratos para esta enzima.

VELCADE^® no induce las actividades del citocromo P-450 3A4 y 1A2 en cultivo primario de hepatocitos humanos.

Durante los estudios clínicos, se reportaron casos de hipoglucemia e hiperglucemia en pacientes diabéticos que recibían hipoglucemiantes orales. Los pacientes tratados con medicamentos antidiabéticos orales, que reciben tratamiento con VELCADE^® requieren vigilancia estrecha de los niveles de glucosa en sangre y pueden requerir el ajuste de la dosis de su tratamiento antidiabético.

Debido a los eventos de hipotensión reportados durante los estudios clínicos, puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos antihipertensivos en pacientes tratados con VELCADE^®.

Los pacientes deben ser advertidos del uso concomitante de medicamentos que pueden asociarse con neuropatía periférica (como amiodarona, antivirales, isoniacida, nitrofurantoína o estatinas) o con disminución de la presión arterial.

No se han realizado estudios formales sobre la interacción de medicamentos con VELCADE^®.

Durante el tratamiento con VELCADE^® deben evaluarse los parámetros de la biometría hemática completa, incluyendo el conteo de plaquetas.

VELCADE^® mostró actividad clastogénica (aberraciones cromosómicas estructurales) en los ensayos in vitro de aberración cromosómica con células ováricas de hámster.

VELCADE^® no mostró genotoxicidad en las pruebas de mutagenicidad in vitro e in vivo en ensayos de micronúcleos en ratones.

VELCADE^® podría tener un potencial efecto en la fertilidad masculina y femenina. La evaluación de tejidos reproductivos se llevó a cabo en los estudios de toxicidad general pues aún no se realizan estudios específicos sobre la fertilidad. En un estudio de toxicidad en ratas, con duración de 6 meses, se observaron efectos degenerativos en el ovario a dosis ³ 0.3 mg/m² (un cuarto de la dosis clínica inicial recomendada) y cambios degenerativos en las pruebas ocurrieron a dosis de 1.2 mg/m².

No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis con VELCADE^®.

Intravenosa.

La dosis recomendada de VELCADE^® es de 1.3 mg/m²/dosis administrado como bolo intravenoso de 3 a 5 segundos dos veces por semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11) seguido por un periodo de descanso de 10 días (días 12 a 21). Estas 3 semanas se consideran un ciclo de tratamiento, para extender la terapia a más de 8 ciclos, VELCADE^® puede administrarse en un esquema estándar o en un programa de mantenimiento de una vez por semana por 4 semanas (días 1, 8, 15 y 22) seguido por un periodo de descanso de 13 días (días 23 a 35). Deben transcurrir por lo menos 72 horas entre dosis consecutivas.

Modificación de dosis o reiniciación del tratamiento: Debe suspenderse la terapia con VELCADE^® al inicio de cualquier toxicidad grado 3 no-hematológica o toxicidad hematológica grado 4 excluyendo la neuropatía.

Una vez que los síntomas de la toxicidad se hayan resuelto puede iniciarse la terapia a una dosis reducida del 25% (1.3 mg/m²/dosis reducida a 1.0 mg/m²/dosis; 1.0 mg/m²/dosis a 0.7 mg/m²/dosis).

La modificación de dosis recomendada para el manejo de pacientes que experimenten dolor neuropático y/o neuropatía sensitiva periférica relacionadas con el tratamiento con VELCADE^® está contenida en la siguiente tabla:

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Los estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular en monos y perros demuestran que la dosis intravenosa (I.V.), aproximadamente 2 a 3 veces la dosis clínica inicial recomendada en mg/m², se asocia con un incremento en la frecuencia cardiaca, disminución en la contractibilidad, hipotensión y muerte. La disminución en la contractibilidad e hipotensión responden a la intervención aguda con un inotrópico positivo o agente vasopresor. En estudios en perros, se observó un ligero incremento del intervalo QT a dosis letales.

En pacientes, sobredosificar más de dos veces la dosis recomendada se ha asociado con el inicio agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia con resultados fatales.

Se desconoce un antídoto específico para la sobredosificación con VELCADE^®.

En un evento de sobredosificación, deben monitorearse los signos vitales del paciente y administrar terapia de soporte para mantener la presión sanguínea (como fluidos, vasopresores y/o agentes inotrópicos) y la temperatura corporal.

Caja de cartón con 1 frasco ámpula con 3.5 mg de polvo liofilizado.

Consérvese a no más de 25°C.

Protéjase de la luz .

Mantenga el envase en la caja externa.

Deben administrar VELCADE^® únicamente médicos
con experiencia y conocimiento en el uso de
antineoplásicos. Dilúyase con 3.5 ml de solución
inyectable de cloruro de sodio (0.9%). No se administre si la solución reconstituida no es transparente, si
contiene partículas en suspensión o sedimentos. VELCADE^® no contiene conservadores. Cuando se reconstituye, puede conservarse a 25°C.
VELCADE^® reconstituido debe ser administrado
dentro de las primeras 8 horas después de su
preparación. El material reconstituido puede
conservarse en el frasco ámpula original o en la
jeringa hasta 8 horas. El tiempo de almacenamiento total para el material reconstituido no debe exceder de 8 horas cuando está expuesto a la luz interior normal.

JANSSEN CILAG, S. A. de C. V.

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Reg. Núm. 654M2004, SSA IV

JEAR-06330022080133/RM2006