Las propiedades farmacológicas del producto se derivan de sus dos principios activos, el acetilsalicilato de lisina y la metoclopramida.
Farmacocinética:
Acetilsalicilato de lisina: El acetilsalicilato de lisina en solución se absorbe con rapidez, principalmente en la porción superior del intestino delgado; una vez absorbido se hidroliza a ácido acetilsalicílico y éste se convierte rápidamente en ácido salicílico.
Ácido acetilsalicílico: La absorción es generalmente rápida y completa en el estómago y en el intestino delgado superior, tras la administración oral. Se distribuye en todos los tejidos corporales y líquidos celulares; los volúmenes de distribución de dosisi usuales de ácido acetilsalicílico y salicilato en sujetos normales es de 170 ml/kg de peso corporal en promedio. 80 a 90% del salicilato se liga a proteínas plasmáticas, y en particular a albúmina; dicha fracción disminuye conforme aumentan las concentraciones en plasma.
Los compuestos de salicilato distintos de la salicilamida se hidrolizan extensamente en el tracto gastrointestinal, hígado y en la sangre a salicilato, que se metaboliza después principalmente en el hígado.
El ácido acetilsalicílico tiene una vida media de 15 a 20 minutos (para la molécula intacta); como salicilato la vida media es de 2 a 3 horas con dosis única; con dosificación repetida usando dosis antirreumáticas puede variar de 5 a 18 horas.
La concentración plasmática máxima (Cmáx 25 a 50 mcg/ml), se alcanza generalmente en 1 ó 2 horas con una dosis única.
Su eliminación es renal, principalmente como ácido salicílico libre y como metabolitos conjugados. Los salicilatos se excretan por la orina en forma de ácido salicílico libre (10%), ácido salicilúrico (75%), glucurónidos fenólico salicílico (10%) y acilo (5%). Sin embargo, la excreción de salicilato libre es muy variable y depende de la dosis y del pH de la orina.
Metoclopramida: La absorción de metoclopramida es rápida, ya sea por vía digestiva como por la parenteral, alcanza su máxima concentración plasmática entre los 45 y los 90 minutos cuando se administra por vía oral; las concentraciones pico aumentan linealmente con la dosis.
La biodisponibilidad de metoclopramida por vía oral es del 80%, la variabilidad interindividual está ligada a un efecto de metabolismo hepático de primer paso.
La metoclopramida se distribuye rápida y ampliamente en los tejidos, con un volumen aparente de distribución de aproximadamente 3.5 l/kg, cruzando la barrera hematoencefálica. Se une a las proteínas plasmáticas en 30%.
La vida media de eliminación es de 5-6 horas en individuos con función renal normal, sin embargo, en presencia de daño renal puede prolongarse con la consecuente elevación de las concentraciones plasmáticas, por lo que se recomienda ajustar las dosis en estos casos.
85% de la metoclopramida administrada oralmente se excreta por vía renal apareciendo en la orina a las 72 horas, del 20 al 30% en forma libre y 50% en forma conjugada (sulfoconjugadas), 5% de la dosis es excretada en heces a través de la vía biliar.
Farmacodinamia:
Acetilsalicilato de lisina: Los salicilatos inhiben la actividad de la enzima ciclooxigenasa lo cual disminuye la formación de precursores de las prostaglandinas y tromboxanos a partir del ácido araquidónico. Aunque muchos de los efectos terapéuticos y adversos de estos medicamentos pueden ser debidos a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en diferentes tejidos, hay otras acciones que también pueden contribuir significativamente a sus efectos terapéuticos.
El efecto analgésico se produce a través de una acción periférica, bloqueando la formación del impulso del dolor y a través de una acción central posiblemente localizada en el hipotálamo.
La acción periférica puede predominar y probablemente implica inhibición de la síntesis de prostaglandinas y/o acciones de otras sustancias que sensibilizan a los nociceptores al estímulo mecánico o químico.
Metoclopramida: La metoclopramida es un antagonista de la dopamina. En migraña presenta un doble mecanismo de acción: una acción a nivel del tracto gastrointestinal y otro como antimigrañoso per se. Tiene propiedades procinéticas gástricas por medio de un antagonismo
de los receptores gástricos a la dopamina y al aumento de liberación de acetilcolina, facilitando el vaciamiento del estómago por la relajación de los esfínteres, y ampliación de las ondas peristálticas, permitiendo con ello que el acetilsalicilato de lisina pase rápidamente al intestino en donde alcanzará su absorción máxima.
Por otro lado, ejerce sus efectos antieméticos en la zona de disparo de los quimiorreceptores en el piso del cuarto ventrículo y en el centro cerebral del vómito, mostrando un doble mecanismo antiemético tanto a nivel central como periférico.
Investigaciones recientes de los receptores dopaminérgicos, han mostrado que la dopamina juega un papel importante en la patofisiología del ataque migrañoso. La metoclopramida es un antagonista de los receptores de dopamina (D4), por consiguiente, participa en los mecanismos de nocicepción regulando el calibre de los vasos y el flujo sanguíneo cerebral.
Estudios clínicos, randomizados, comparativos, controlados con placebo, donde se evalúo la eficacia de 10 mg de metoclopramida como monoterapia en el tratamiento
de la migraña, demostraron que la metoclopramida por sí sola es eficaz en el tratamiento tanto del dolor como de las náuseas, sin necesidad de agregar otro medicamento.
ANTIGRAM contiene como principios activos la asociación de acetilsalicilato de lisina (ácido salicílico, un acelerador de la solubilidad de éste que es la lisina) y metoclopramida que administrados en solución oral se absorben rápidamente.
En el sujeto migrañoso, las concentraciones plasmáticas de los salicilatos totales de ácido acetilsalicílico y de metoclopramida no son diferentes a las observadas después de la administración separada de los principios activos.
En los sujetos migrañosos, la crisis de migraña provoca un fuerte descenso (50%) del pico plasmático y de la biodisponibilidad del ácido acetilsalicílico administrado solo.
Tfelt-Hansen y col. (1995), valoraron la eficacia de la asociación de metoclopramida y acetilsalicilato de lisina (ASL + MTC) en ataque de migraña, en un estudio multicéntrico, comparativo, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos controlados con placebo, los resultados obtenidos mostraron que no hay diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con la combinación y el sumatriptán, y ambos fueron superiores a placebo (p < 0.0001).
