Cada frasco ámpula contiene:

Imipenem monohidratado
equivalente a......................... 250 y 500 mg
de imipenem

Cilastatina sódica
equivalente a......................... 250 y 500 mg
de cilastatina

Excipiente, c.s.

Diluyente recomendado: Véase tabla en el instructivo incluido en la caja del producto.

El imipenem es un antibiótico de amplio espectro antibacteriano derivado de la tienamicina, la cual es producida por el Streptomyces cattleya. La cilastatina sódica es un inhibidor de la dipeptidasa, dehidropeptidasa I.

La mezcla imipenem y cilastatina está indicada para el tratamiento de infecciones severas causadas por ciertas cepas de microorganismos causantes de enfermedades en los siguientes órganos y sistemas:

–  Infecciones de piel y estructuras cutáneas provocadas por especies de Acynetobacter, Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, especies de Peptococcus, especies de Serratia y de Peptostreptococcus, especies de Bacteroides que incluyan al Bacteroides fragilis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas).

–  Endocarditis provocada por Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas).

–  Infecciones de hueso y articulaciones provocadas por Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas), Staphylococcus epidermidis y Pseudomonas aeruginosa.

–  Infecciones del tracto respiratorio inferior ­provocadas por Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas), especies de Acinetobacter, especies de Enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, especies de Klebsiella y Serratia marcescens.

–  Infecciones complicadas y no complicadas del tracto urinario provocadas por Enterococcus faecalis, Staphy­lococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas), especies de Entobacter, Escherichia coli, especies de Klebsiella, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri y Pseudomonas aeuruginosa.

–  Infecciones intraabdominales producidas por Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (cepas produc­toras de penicilinasas), especies de ­Enterobacter, Escherichia coli, especies de Klebsiella, Morganella morganii, especies de Proteus (indol positivo e indol negativo), Pseudomonas aeruginosa, especies de Bifidobacterium, especies de Clostridium, especies de Eubacterium, especies de Peptococcus, especies de Peptostreptococcus, especies de Propionibacterium, especies de Bacteroides incluyendo al Bacteroides fragilis y especies de Fusobacterium.

–  Infecciones ginecológicas producidas por Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas), Staphylococcus epidermidis, Estreptococo agalactea, especies de Enterobacter, Escherichia coli, Gardnerella vaginales, especies de Klebsiella, especies de Proteus (indol positivo, indol negativo) especies de Bifidobacterium, especies de Peptococcus, especies de Peptostreptococcus, especies de Propionibacterium, especies de Bacteroides incluyendo Bacteroides fragilis.

–  Septicemia bacteriana provocada por Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas), especies de Enterobacter, Escherichia coli, especies de Klebsiella, especies de ­Serratia, Pseudomonas aeruginosa, especies de Bacteroides incluyendo Bacteroides fragilis.

–  El imipenem y cilastatina también están indicados en aquellas infecciones provocadas por múltiples microorganismos incluyendo aquellas que involucran a gérmenes como Staphylococcus pneumoniae productor de septicemia y neumonía, Streptococcus beta-hemolítico del grupo A en infecciones de piel y estructuras cutáneas. Es importante aclarar que en infecciones provocadas por una sola cepa ­bacteriana es preferible utilizar otros antimicrobianos de espectro más reducido.

–  El imipenem y cilastatina no están indicados en pacientes con meningitis debido a que su seguridad y eficacia no han sido bien establecidas. El imipenem y cilastatina debido a su amplio espectro bactericida sobre una gran cantidad de microorganismos grampositivos y gramnegativos es útil en aquellas infecciones provocadas por microorganismos múltiples aun cuando éstos no hayan sido plenamente identificados.

–  Durante el tratamiento con imipenem y cilastatina en aquellas infecciones producidas por ­Pseudomonas aeruginosa se sugiere llevar a cabo pruebas de susceptibilidad de la Pseudomonas aeruginosa debido a que esta bacteria puede desarrollar resistencia rápidamente.

–  Se ha observado una importante respuesta al trata­miento con imipenem y cilastatina en aquellas infecciones resistentes a otros antibióticos como cefalosporinas, penicilinas y aminoglucósidos.

Después de una infusión intravenosa de 250 mg de imipenem y cilastatina, el imipenem a los 20 minutos alcanza un pico plasmático de actividad antimicrobiana que oscila entre 14 y 24 µg/ml. Si la dosis administrada son 500 mg, el pico plasmático que se alcanza es de 21-58 µg/ml y si la dosis es de 1 g el pico plasmático que se alcanza es de 41-83 µg/ml. A estas dosis los niveles ­plasmáticos de actividad antimicrobiana de imipenem disminuirán a poco menos de 1 µg/ml entre las 4 y 6 horas posteriores a su administración.

Por otro lado, después de 20 minutos de haber administrado intravenosamente una dosis de 250 mg de imipenem-cilastatina los niveles plasmáticos para cilas­tatina oscilarán entre 15 y 25 µg/ml, si la dosis es de 500 mg, los niveles de cilastatina oscilarán entre 31 y 49 µg/ml y si la dosis es de 1 g los niveles para cilastati­na oscilarán entre 56 y 88 µg/ml.

La vida media plasmática de cada uno de los componentes de imipenem y cilastatina es de 1 hora. El imipenem se une a las pro­teínas séricas en aproximadamente un 20% y la cilastatina aproximadamente en un 40%. Cerca de un 70% del imipenem administrado se recupera en la orina dentro de las 10 horas siguientes, posteriormente no es detectable.

Cuando se administra una dosis de 500 mg de imipenem y cilastatina la concentración urinaria del imi­penem que exceda los 10 µg/ml puede ser mantenida hasta por 8 horas gracias a la combinación imipenem-cilastatina. Aproximadamente un 70% de la dosis de cilasta­tina sódica es recuperada en la orina dentro de las 10 horas posteriores a la administración intravenosa de imipenem y cilastatina.

En pacientes con función renal normal y que reciben regímenes de imipenem y cilastatina administrados cada 6 horas no se observa acumulación ni en plasma ni en orina. Cuando el imipenem se administra solo, éste es metabolizado por los riñones gracias a la acción de la dehidropeptidasa I dando por resultado niveles de imipenem muy bajos en orina.

La cilastatina sódica es un inhibidor de esta enzima por lo que previene de manera efectiva el metabolismo renal del imipenem.

Esto quiere decir que cuando se administra imipenem y cilastatina de manera conjunta niveles antibacterianos totalmente adecuados son alcanzados en la orina. Después de una hora de la administración intravenosa de 1 g de imipenem y cilastatina, éstos se han encontrado presentes en los siguientes tejidos y fluidos corporales: humor vítreo, humor acuoso, piel, intersticio, hueso, fascia, mimetrio, endometrio, trompas de Falopio, bilis, líquido pleural y peritoneal, esputo, tejido pulmonar y líquido cefalorraquídeo en sistema nervioso inflamado y no inflamado.

La actividad antimicrobiana ­bactericida del imipenem y cilastatina es el resultado de la ­inhibición de la síntesis de la pared bacteriana.

El imipenem y cilastatina tienen una gran afinidad por las proteínas que son afines también a las penicilinas. El imipenem y cilastatina tienen un alto grado de estabilidad en presencia de betalactamasas (penicilinasas y cefalosporinasas) producidas tanto por bacterias grampositivas como gramnegativas. El imipenem y ­cilastatina son un potente inhibidor de las betalactamasas de cierto tipo de bacterias gramnegativas como por ejemplo Pseudomo-
nas aeurginosa, Serratia spp y Enterobacter spp las cuales son altamente resistentes a la mayoría de los antibióticos betalactámicos.

El imipenem y cilastatina son hemodializables, sin embargo en caso de sobredosis este procedimiento es cuestionable.

El imipenem y cilastatina están contraindicados en aquellos pacientes que ­hayan mostrado hipersensibilidad al producto o a cualquiera de sus componentes.

Durante el tratamiento con imipenem y cilastatina han sido observados ciertos efectos sobre el sistema nervioso central como: estados de confusión, actividad mioclónica, sobre todo cuando la actividad mioclónica se excede. Esto ha ocurrido más comúnmente en aquellos pacientes que presentan antecedentes de desórdenes en el sistema nervioso central (historia de lesiones cerebrales), y/o se encuentra comprometida la función renal. Cuando se excede la dosis recomendada de imipenem y cilastatina en aquellos pacientes adultos con depuración de creatinina menor de 20 ml/min/1.73 m² de superficie corporal estén o no sometidos a hemodiálisis, el riesgo de crisis convulsivas es mayor que en aquellos pacientes que no tienen dañada su función renal.

Por lo tanto se sugiere que en este tipo de pacientes se sigan estrictamente las recomendaciones respecto a la dosis y administración. Aquellos pacientes que tengan niveles de depuración de creatinina inferiores a 5 ml/min/l.73 m² de superficie corporal no deberán recibir imipenem y cilastatina a menos que se instituya una hemodiálisis dentro de las primeras 48 horas posteriores a su administración.

Para aquellos pacientes que estén sometidos a hemodiálisis imipenem y cilastatina sólo se recomendará cuando los beneficios superen los riesgos potenciales de crisis convulsivas.

Terapia con anticonvulsivantes puede ser administrada en aquellos pacientes que presenten este tipo de crisis. En este mismo tipo de pacientes se deberá evaluar la dosis de imipenem y cilastatina y su estado neurológi­co para decidir si se inicia manejo con terapia anticonvulsivante, si se disminuye la dosis imipenem y cilastatina o si se suspende el antibiótico.

Al igual que con otros antibióticos de amplio espectro el uso del imipenem y cilastatina puede provocar sobrecrecimiento de organismos no susceptibles por lo que si ocurre una superinfección deberán tomarse las medidas apropiadas.

Personas con historia de sensibilidad a múltiples alergenos así como alergia a la penicilina o a las cefalosporinas u otros betalactámicos deberán mantenerse bajo vigilancia estrecha al inicio de la administración de este fármaco, debido a que se ha reportado colitis pseudomembranosa al imipenem y cilastatina, es impor­tante considerar este diagnóstico en aquellos ­pacientes que presentan diarrea subsecuente a la administración del antibiótico.

En algunos casos este padecimiento responde al suspender el fármaco, en casos moderados o severos se deberán considerar el aporte de líquidos y electrólitos, suplementos proteicos, así como el uso de otras drogas antibacterianas efectivas en contra del Clostridium difficile.

El imipenem y cilastatina han sido administrados en conejas preñadas en dosis intravenosas mayores o equivalentes a las utilizadas en los humanos y han provocado pérdida del peso corporal, diarrea y muerte materna, pero también ésto se ha observado en conejas no embarazadas. Esta intolerancia no ha sido observada en otros antibióticos betalactámicos en esta especie y es muy probable que se deba a alteración de la flora intestinal.

Estudios teratológicos en monas Cynomolgus preñadas a las cuales se les ha administrado imipenem y cilastatina a dosis de 40 a 160 mg/kg/día han provocado toxicidad materna incluyendo emesis, anorexia, pérdida de peso corporal, diarrea, aborto y muerte en ciertos casos. En contraste no se observo esta toxicidad cuando se han administrado dosis mayores a 180 mg/kg/día en estas mismas monas no embarazadas. Sin embargo, cuando a este mismo grupo de monas embarazadas se les ha administrado 100 mg/kg/día, o aproximadamente dos veces la dosis diaria recomendada máxima en el humano de imipenem y cilastatina no se ha observado muertes maternas ni evidencia de teratogenicidad y sólo ocasionalmente emesis.

En mujeres embarazadas no existen estudios adecuados ni controlados con imipenem y cilastatina por lo que sólo se deberá utilizar en este caso cuando los beneficios superen los riesgos potenciales tanto para la madre como para el feto.

No se conoce si el imipenem y cilastatina se excreta a través de la leche humana por lo que se deberá ejercer extrema precaución cuando se administre imipenem y cilastatina por vía intravenosa a mujeres lactando. La seguridad y eficacia del imipenem y cilastatina intraveno-
sa en niños menores de 12 años de edad no ha sido bien establecida.

Las reacciones secundarias relacionadas a la administración intra­venosa de imipenem y cilastatina han sido las siguientes: eritema en el sitio de la inyección en un 0.4%, indura-
ción de la vena en un 0.2%, dolor en el sitio de inyección en un 0.7% y flebitis/tromboflebitis en un 3.1%.

Otras reacciones secundarias sistémicas reportadas como relacionadas a la administración de imipenem y cilastatina intravenosa han sido: náuseas, diarrea y vómito, rash cutáneo, fiebre, hipotensión, crisis convulsivas, mareos, prurito, urticaria y somnolencia en porcentajes que van al 0.2 al 2.0%.

Otras reacciones adversas reportadas, pero cuya frecuencia ha sido menor al 0.2% han sido: colitis pseudomembranosa, colitis hemorrágica, hepatitis, ictericia, gastroenteritis, dolor abdominal, glositis, hipertrofia de papilas linguales, hipersensibilidad dental, dolor faringeo, sialorrea, pancitopenia, trombocitopenia, neutropenia, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica, encefalopatía, confusión, mioclonos, parestesias, vertigo, cefalea, alucinaciones, tinnitus, pérdida de la audición, trastornos del gusto, disnea, hiperventilación, dolor torácico, taquicardia, palpitaciones, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, edema angioneurótico, bochornos, cianosis, hiperhidrosis, prurito vulvar, poliartralgias, astenia y debilidad, oliguria, anuria, insuficiencia renal aguda, poliuria y decoloración de la orina.

El imipenem y cilastatina intravenoso no ­deben ser mezclados ni adicionados a ningún otro fármaco ni antibiótico, pueden ser administrados concomitantemente con otros antimicrobianos como los aminoglucósidos, pero por una vía separada. El imipenem y cilastatina son estables en solución de cloruro de sodio al 0.9% hasta por 10 horas a temperatura ambiente y hasta por 48 horas en refrigeración.

Han sido reportados las siguientes alteraciones en los resultados de pruebas laboratoria-
les en relación a la administración intravenosa de imipenem y cilastatina:

Electrólitos: Disminución de los niveles de sodio en suero, incremento de los niveles de potasio y de cloro en suero.

Urianálisis: Presencia de proteínas en orina, presencia de glóbulos rojos en orina, presencia de glóbulos blancos en orina, bilirrubina urinaria, urobilinógeno urinario y cálculos renales.

Pruebas hepáticas: Incremento de la SGOT, SGPT, de la fosfatasa alcalina, de la bilirrubina y de la DHL.

Hematológicas: Incremento de eosinófilos, prueba de Coombs positiva, incremento de la fórmula blanca, incremento del número de plaquetas, disminución de la hemoglobina y hematócrito, agranulocitosis, ­incremento de los monocitos, alteración en el tiempo de protrombina, incremento de los linfocitos y de los basófilos.

Función renal: Incremento del BUN y de la ­creatinina.

No han sido llevados a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del imipenem y cilastatina, se han llevado a cabo estudios genéticos tóxicos en una gran variedad de bacterias y en mamíferos tanto in vivo como in vitro del imipenem solo, cilastatina sola, y de ambos conjuntamente y en ninguno de estos estudios ha habido evidencia de alteraciones genéticas.

Sobre la fertilidad se han llevado a cabo estudios en ratas hembra y macho administrándoles 11 veces la dosis usual en el humano con base en el peso de la rata y se ha observado un leve decremento en el peso corporal fetal cuando estas ratas se embarazan. No se han observado otros efectos adversos sobre la fertilidad, la reproducción, la viabilidad fetal, el crecimiento y el desarrollo postnatal de las crías. De manera similar no se han observado efectos sobre el feto o sobre la lactación cuando se ha administrado imipenem y cilastatina intravenosa en el periodo tardío de la gestación de estas ratas.

Las dosis recomendadas para la administración intravenosa de imipenem y cilastatina representan la cantidad de imipenem a administrarse. Una cantidad equivalente de cilastatina está presente en la solución. El imipenem y cilastatina se deben administrar de manera intravenosa lenta (125, 250 ó 500 mg en un periodo de 20 a 30 minutos). Cuando se administre 750 ó 1,000 mg esto deberá hacerse en un periodo de 40 a 60 minutos. En aquellos pacientes que desarrollan náuseas ­durante la infusión ésta deberá hacerse de manera más lenta.

La dosis total diaria de imipenem y cilastatina deberá basarse dependiendo del tipo y la severidad de la infección y administrarse en dosis divididas de acuerdo al grado de susceptibilidad de los gérmenes patógenos, de la función renal y del peso corporal. Aquellos pacientes que ten-
gan la función renal alterada y una depuración de creatinina por debajo de 70 ml/min/1.73 m² de superficie corporal requerirán de un ajuste en la dosis como se menciona más adelante.

Recomendaciones de dosis intravenosas de imipenem y cilastatina para pacientes adultos con función renal normal y peso corporal mayor a 70 kg:

–  En infecciones leves provocadas por organismos altamente susceptibles que incluyan bacterias aerobias, anaerobias, grampositivas o gramnegativas se recomiendan 250 mg cada 6 horas (dosis total diaria 1 g).

–  En infecciones leves provocadas por organismo moderadamente susceptibles que incluyan principalmente ciertas cepas de Pseudomonas aeruginosa se recomiendan 500 mg cada 6 horas (dosis total diaria 2 g).

–  En infecciones moderadas provocadas por organismos altamente susceptibles que incluyan bacterias aerobias, anaerobias, grampositivas o gramnegativas se recomiendan 500 mg cada 6-8 horas (dosis total diaria 1.5-2 g).

–  En infecciones moderadas provocadas por organismos moderadamente susceptibles que incluyan principalmente ciertas cepas de Pseudomonas aeruginosa se recomiendan 500 mg cada 6 horas o 1 g cada 8 horas (dosis total diaria 2-3 g).

–  En infecciones severas que pongan en peligro la vida, provocadas por organismos altamente susceptibles que incluyan bacterias aerobias, anaerobias, grampositivas o gramnegativas se recomiendan 500 mg cada 6 horas (dosis total diaria 2 g).

–  En infecciones severas que pongan en peligro la vida, provocadas por organismos moderadamente susceptibles que incluyan principalmente ciertas cepas de Pseudomonas aeruginosa se recomienda 1 g cada 6-8 horas (dosis total diaria 3-4 g).

–  En infecciones no complicadas del tracto urinario, provocadas por organismos altamente susceptibles que incluyan bacterias aerobias, anaerobias, grampositi-
vas o gramnegativas se recomiendan 250 mg cada 6 horas (dosis total diaria 1 g).

–  En infecciones no complicadas del tracto urinario, provocadas por organismos moderadamente susceptibles que incluyan principalmente ciertas cepas de Pseudomonas aeruginosa se recomiendan 250 mg cada 6 (dosis total diaria 1 g).

–  En infecciones complicadas del tracto urinario, provocadas por organismos altamente susceptibles que incluyan bacterias aerobias, anaerobias, grampositi-
vas o gramnegativas se recomiendan 500 mg cada 6 horas (dosis total diaria 2 g).

–  En infecciones complicadas del tracto urinario, provocadas por organismos moderadamente susceptibles que incluyan principalmente ciertas cepas de Pseudomonas aeruginosa se recomiendan 500 mg cada 6 (dosis total diaria 2 g).

Debido a la alta actividad antimicrobiana del imipenem y cilastatina se recomienda no exceder la dosis máxima total diaria de 50 mg/kg. No existe evidencia de que dosis mayores sean más eficaces. En pacientes que tengan depuración de creatinina menor de 70 ml/min/l.73 m² de superficie corporal o de menos de 70 kg de peso requerirán una reducción de imipenem y cilastatina de acuerdo a la siguiente fórmula:

Varones:

(72) x (creatinina en mg/dl)

Mujeres: Se utilizará la misma fórmula que los varones y el resultado final se multiplicará por 0.85. En pacientes con depuraciones de creatinina de 6 a 20 ml/min/1.73 m² de superficie corporal deberán ser tratados con imipenem y cilastatina a razón de 125 ó 250 mg cada 12 horas para aquellas infecciones provocadas por gérmenes muy patógenos. En este tipo de pacientes se puede incrementar el riesgo de crisis convulsivas si se utilizan dosis de
500 mg cada 12 horas.

Pacientes con depuraciones de creatinina de menos de 5 ml/min/1.72 m² de superficie corporal que están sometidos a hemodiálisis es recomendable que se utilice la dosis de imipenem y cilastatina igual que en ­aquellos pacientes que tienen depuraciones de creatinina de 6-20 ml/min/
1.73 m² de superficie corporal. Pacientes sometidos a este tipo de diálisis deberán ser cuidadosa­mente monitoreados y sólo se deberá utilizar ­imipenem y cilastatina cuando los beneficios superen a los ­riesgos potenciales. No existe información suficiente que recomiende el uso de imipenem y cilastatina en pacientes sometidos a diálisis peritoneal.

Preparación: Para preparar la solución de imipenem y cilastatina reconstituir el frasco con liofilizado con las siguientes soluciones: cloruro de sodio al 0.9%, ­solución glucosada al 5 ó 10%, solución glucosada al 5% con 0.02% de carbonato de sodio, solución glucosada al 5% más solución de cloruro de sodio al 0.9%, solución glucosada al 5% más solución de cloruro de sodio al 0.45%, solución glucosada al 5% más solución de cloruro de sodio al 0.225%, solución glucosada al 5% más solución de cloruro de potasio al 0.15% y manitol al 2.5, 5 y 10%.

Posteriormente a la administración de la solución al polvo liofilizado se deberá agitar el frasco ámpula hasta que se tenga una solución clara. Una vez hecha esta dilución el contenido del vial deberá ser transferido a un frasco de 100 ml de la solución de infusión ­apropiada (antes mencionadas). Nunca se deberá aplicar directamente antes de diluirlo en un mínimo de 100 ml. Las soluciones de imipenem y cilastatina reconstituidas y diluidas pueden tener una variación de color de incolora a amarillenta. Estas variaciones en el color no modifican la potencia del producto.

Una vez reconstituido y diluido el imipenem y ­cilastatina en las soluciones diluentes antes mencionadas conserva su potencia de manera satisfactoria por 4 horas a tem­pe­­ratura ambiente y hasta por 24 horas en refrigeración. Sólo en el caso de la dilución con cloruro de sodio al 0.9% ésta se conservará por 10 horas a temperatura ambiente y hasta por 48 horas en refrigeración.

La toxicidad aguda de imipenem y cilastatina por vía intravenosa ha sido estudiada en ratones en los que se encontró que la muerte ocurrió entre los 6 y los 88 minutos después de recibir dosis de 771 a 1,734 mg/kg de peso corporal.

En el humano, en caso de detectar sobredosis que se manifiesta con exacerbación de los efectos adversos, se recomienda descontinuar imipenem y cilastatina de inmediato, iniciar tratamiento sintomático e instituir medidas de soporte requeridas. El imipenem y cilastatina es hemodializable aunque la utilidad de este procedimiento en el caso de sobredosis es cuestionable.

Caja con un frasco ámpula con polvo liofilizado con 250 mg de imipenem y 250 mg de cilastatina.

Caja con un frasco ámpula con polvo liofilizado con 500 mg de imipenem y 500 mg de cilastatina.

Antes de reconstituir imipenem y cilastatina deberá almacenarse a temperaturas menores a 30°C. Protéjase de la luz.

Literatura exclusiva para médicos. Hecha la mezcla, adminístrese de inmediato y deséchese el sobrante.
No se administre si la solución no es transparente,
si contiene partículas en suspensión o sedimentos.
Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Léase el instructivo anexo. Empleo en medio hospitalario únicamente. Debe ser
administrado bajo vigilancia clínica estrecha
y por personal capacitado. No se use
durante el embarazo y la lactancia.

Hecho en México por:

LABORATORIOS PISA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 474M2002, SSA

JEAR-114770/R2002