Farmacocinética: El olmesartán medoxomilo se bioactiva rápida y completamente a través de la hidrólisis del éster, transformándose en olmesartán durante la absorción en el tracto gastrointestinal. El olmesartán parece eliminarse en forma bifásica, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 13 horas. Con posterioridad a la administración de dosis orales únicas de hasta 320 mg y de dosis orales múltiples de hasta 80 mg, el olmesartán presenta una farmacocinética lineal. Los niveles de olmesartán en estado estable se alcanzan al cabo de 3 a 5 días y con la administración una sola toma diaria no se produce acumulación plasmática.
La biodisponibilidad absoluta de olmesartán es de aproximadamente 26%.
Después de la administración oral, la concentración plasmática máxima (Cmáx) de olmesartán se alcanza en el lapso de 1 a 2 horas. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de olmesartán.
Luego de la rápida y completa conversión de olmesartán medoxomilo en olmesartán durante la absorción, virtualmente no se produce ningún paso metabólico adicional de olmesartán.
La depuración plasmática total de olmesartán es de 1,3 l/h, con una depuración renal de 0,6 l/h. Aproximadamente 35% a 50% de la dosis absorbida se recupera en la orina, en tanto que el remanente se elimina en las heces, a través de la bilis.
El volumen de distribución de olmesartán es de aproximadamente 17 litros. El olmesartán presenta una elevada unión a las proteínas plasmáticas (99%) y no penetra en los glóbulos rojos. La unión proteica es constante aún a concentraciones plasmáticas de olmesartán muy superiores al rango alcanzado con las dosis recomendadas.
En ratas, el olmesartán atravesó la barrera hematoencefálica en forma escasa; atravesó la barrera placentaria y se distribuyó en el feto. En ratas, también se distribuyó en la leche, en bajas concentraciones.
Poblaciones especiales:
Pediatría: No se investigó la farmacocinética de olmesartán en pacientes menores de 18 años.
Geriatría: La farmacocinética de olmesartán se estudió en los sujetos de edad avanzada (³ 65 años). En general, las concentraciones plasmáticas máximas de olmesartán fueron similares en los adultos jóvenes y en los sujetos de edad avanzada. En los pacientes geriátricos se observó una modesta acumulación con la administración de dosis repetidas (el AUCss-t fue 33% mayor en los pacientes de edad avanzada, lo que corresponde aproximadamente a una reducción del 30% en la depuración renal).
Género: Se observaron diferencias mínimas en la farmacocinética de olmesartán en mujeres en comparación con los hombres. El AUC y la Cmáx fueron un 10-15% mayores en las mujeres que en los hombres.
Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones séricas de olmesartán resultaron elevadas en comparación con las de los individuos con función renal normal. En los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 20 ml/min), el AUC aproximadamente se triplicó después de la administración repetida. Aún no se ha estudiado la farmacocinética de olmesartán en pacientes sometidos a hemodiálisis.
Insuficiencia hepática: Se observaron aumentos en el AUC0-¥ y la Cmáx en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con los valores obtenidos en los controles equivalentes, con un aumento en el AUC de alrededor del 60%.
Farmacodinamia: El olmesartán medoxomilo es una prodroga que durante la absorción en el tracto gastrointestinal es hidrolizada, dando lugar a olmesartán, el compuesto biológicamente activo. El olmesartán es un antagonista selectivo de los receptores de la angiotensina II subtipo AT1.
Mecanismo de acción: La angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I a través de una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ECA, cininasa II). La angiotensina II es la principal sustancia presora del sistema renina-angiotensina, con efectos que incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardiaca y reabsorción renal de sodio.
El olmesartán impide los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II, al bloquear selectivamente la unión de la angiotensina II a los receptores AT1 en el músculo liso de la pared vascular. Por lo tanto, su acción es independiente de las vías seguidas para la síntesis de angiotensina II.
También se han encontrado receptores AT2 en otros tejidos, pero se desconoce su vinculación con la homeostasis cardiovascular. El olmesartán tiene una afinidad 12,500 veces superior por el receptor AT1 que por el receptor AT2.
El bloqueo del receptor de la angiotensina II inhibe la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina, pero el incremento resultante
de la actividad de la renina plasmática y de los niveles de angiotensina II circulante no supera el efecto del olmesartán sobre la presión arterial.
Farmacodinamia: Dosis de 2,5 a 40 mg de olmesartán medoxomilo inhiben el efecto hipertensivo de la infusión de angiotensina I. La duración del efecto inhibitorio estuvo relacionada con la dosis, hallándose que dosis de olmesartán medoxomilo > 40 mg producen una inhibición > 90% a las 24 horas.
Las concentraciones plasmáticas de angiotensina I y angiotensina II, y la actividad de la renina plasmática (ARP) aumentaron con posterioridad a la administración única y repetida de olmesartán medoxomilo a individuos sanos y a pacientes hipertensos. La administración repetida de hasta 80 mg de olmesartán medoxomilo influyó mínimamente sobre los niveles de aldosterona y no tuvo efecto sobre el potasio sérico.
Eficacia clínica: Los efectos antihipertensivos de ALMETEC® se comprobaron en siete estudios controlados por placebo con dosis que oscilaban entre 2,5 a 80 mg durante 6 a 12 semanas, en los que se comprobaron reducciones estadísticamente significativas en la presión arterial máxima y mínima. En total se estudiaron 2,693 pacientes (2,145 con ALMETEC® y 548 con placebo) con hipertensión esencial. ALMETEC® una vez por día disminuyó la presión arterial diastólica y sistólica. La respuesta estaba relacionada con la dosis, como se muestra en la gráfica siguiente. Una dosis de 20 mg diarios de olmesartán medoxomilo produce una reducción de la presión arterial en sedestación en comparación con un placebo de alrededor de 10/6 mmHg y una dosis de 40 mg por día produce una reducción en la presión arterial en sedestación superior a la observada en el placebo de 12/7 mmHg. Las dosis de olmesartán medoximil por encima de 40 mg exhibieron escasos efectos adicionales. El inicio del efecto antihipertensivo se produjo dentro de la primera semana y se hizo notablemente manifiesto después de 2 semanas.
Respuesta a la dosis de ALMETEC®
Reducción ajustada al placebo en la presión arterial (mmHg)
Los datos precedentes provienen de siete estudios controlados por placebo (2,145 pacientes tratados con ALMETEC® y 548 pacientes que recibieron placebo). El efecto reductor de la presión arterial se mantuvo durante un periodo de 24 horas con ALMETEC® una vez por día, observándose relaciones entre el efecto máximo y mínimo en la respuesta sistólica y diastólica entre un 60 y un 80%.
El efecto reductor de la presión arterial logrado con ALMETEC®, con o sin hidroclorotiazida, se mantuvo en los pacientes tratados hasta durante un año. No se observaron evidencias de taquifilaxia durante el tratamiento prolongado o el efecto de rebote al suspender el olmesartán medoxomilo después de un año de tratamiento.
El efecto antihipertensivo fue similar en uno u otro sexo, y en los pacientes mayores y menores de 65 años.
ALMETEC® tiene un efecto reductor de la presión arterial adicional si se administra concomitantemente con hidroclorotiazida.